[发明专利]调整内皮肽活性的磺酰胺及其衍生物

摘要

本发明提供调整或改变内皮肽族肽活性的噻吩基－、呋喃基－和吡咯基－磺酰胺、其药物学上可接受盐的组合物及方法。具体而言，本发明提供N－(异恶唑基)噻吩基磺酰胺、N－(异恶唑基)呋喃基磺酰胺与N－(异恶唑基)吡咯基磺酰胺，它们的组合物以及通过使用此等磺酰胺与内皮肽受体接触来抑制内皮肽与内皮肽受体结合的方法。还提供一种治疗受内皮肽调节的疾病的方法，其是给药可抑制内皮肽活性的有效量的一种或多种此等磺酰胺或前体药物。

主权项

1、式(A)的磺酰胺或其药物学上可接受的盐、酸、酯或其它衍生物，Ar²-SO₂-NH-Ar¹其中：Ar¹为经取代或未经取代的单环或多环芳基或杂芳基，其可具有一个或多个取代基，各取代基独立地选自：H、NH₂、卤素、假卤化物、烷基、烷羰基、甲酰基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基、烷氨基、烷硫剂、芳基羰基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、卤烷基、卤芳基、和羰基，而且上述取代基的芳基和烷基部分是未经取代的或者是被任何上述基团取代的，并是含有约1-12个碳原子的直链或支链；Ar²具有以下结构式：或其中M是(CH₂)_mC(O)(CH₂)_r、(CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_r、(CH₂)_m(CH＝CH)(CH₂)_r、(CH₂)_mC(O)(CH₂)_sNH(CH₂)_r、(CH₂)_m(CH＝CH)(CH₂)_r、C＝N(OH)(CH₂)_r、(CH₂)_mC(O)(CH＝CH)_sNH(CH₂)_r、CH(OH)(CH₂)_r、CH(CH₃)C(O)(CH₂)_r、CH(CH₃)C(O)(CH₂)_m(CH＝CH)(CH₂)_r、(CH₂)_r、(CH₂)_rO、(CH₂)S(O)_n其中n是0-2、C(O)O，其中m、s和r分别独立地是0-6、优选0-3，更优选的是，M为(CH₂)_mC(O)(CH₂)_r、(CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_r、(CH₂)_m(CH＝CH)(CH₂)_r、(CH₂)_mC(O)(CH₂)_sNH(CH₂)_r、(CH₂)_m(CH＝CH)(CH₂)_r、C＝N(OH)(CH₂)_r、CH(OH)(CH₂)_r、(CH₂)_r、(CH₂)_rO、(CH₂)S(O)_n、C(O)O；而且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵分别独立地选自以下(i)或(ii)：(i)R¹、R²、R³、R⁴和R⁵分别独立地选自：H、OH、NHR³⁸、CONR³⁸R³⁹、NO₂、氰基、卤素、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、卤烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、烷氧羰基、烷羰基、烯硫基、烯氨基、烯氧基、烯亚磺酰基、烯磺酰基、烷氧羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基、氨基羰基、(烷氨基羰基)烷基、乙酰氧基、羟基、羧基、羧烷基、羧烯基、烷磺酰基氨基烷基、氰烷基、乙酰基、乙酰氧基烷基、羟烷基、烷氧基烷氧基、羟烷基、(乙酰氧基)烷氧基、(羟基)烷氧基、甲酰基、磺酰氯、氨基酸、己糖、O-糖苷、核糖、低碳数烷基、CN、-(CH₂)_xC(O)(CH₂)_x、-(CH₂)_x、-(CH₂)_xN-低碳数烷基、-(CH₂)_xC(O)NH₂、D-，L-或外消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己糖或核糖、-S(O)₂NH₂、羟基、烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、-(CH₂)_xCOOH、-(CH₂)_xCOOH-、CO₂-低碳数烷基、CN、杂芳基、-COC(O)(CH₂)_xCH₃、-(CH₂)_xN(CH₃)₂、磺酰氯、S(O)₂NHR⁵⁰、烷芳基、烷基杂芳基、C(O)NHR⁵⁰、-(CH₂)_xOH、-C(O)N(H)N(H)M；或(ii)取代环上相邻碳的R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的至少二个一起形成亚烷基二氧基、亚烷基硫氧基或亚烷基二硫基，这些基团是未经取代的或者通过一个或多个氢被卤素、低碳数烷基、低碳数烷氧基或卤代低碳数烷基置换而被取代，其它的R¹、R²、R³、R⁴和R⁵(则如(i)进行选择，而且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中至少4个不是氢，除非：(a)R¹和R³是烷基，R⁵是R²⁰，该R²⁰基团选自：芳基、杂芳基、OH、CN、C(O)R¹⁶、CO₂R¹⁶、SH、S(O)_nR¹⁶其中n是0-2、D，L或外消旋氨基酸、核糖或己糖、O-糖苷、磺酰氯、-(CH₂)_xOH、NHOH、NR¹²R¹⁶、NO₂、N₃、OR¹⁶、R¹²NCOR¹⁶和CONR¹²R¹⁶，则R²和R⁴可为H；或者(b)如果M是-CONHC(R¹²)(R¹⁶)-，则R¹、R²、R³、R⁴和R⁵可全部为H；(c)如果M是-COCHR⁶-，Ar¹不是异恶唑基，R¹是烷基，而且R³和R⁴形成亚烷基二氧基，则R²和R⁵可为H；R³⁸和R³⁹分别独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤烷基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烯基和环炔基，并优选为氢、低碳数烷基、低碳数烷氧基和低碳数卤烷基；R⁶是H、或者经取代或未取代的烷基或芳基，优选是H或者经取代或未取代的低碳数烷基，更优选是H、甲基或羧甲基；X是S、O或NR¹¹，其中R¹¹包括最多至30个碳原子，并选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R¹⁵和S(O)_nR¹⁵其中n是0-2；R¹⁵是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；R¹¹和R¹⁵是未取代的或者被一个或多个分别选自Z的取代基取代，Z为氢、卤素、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、氨基酸、伯和仲酰胺、O-糖苷、己糖、核糖、烷芳基、烷基杂芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R¹⁶、OC(O)R¹⁶、CO₂R¹⁶、OCO₂R¹⁶、SH、S(O)_nR¹⁶其中n＝0-2、NHOH、NR¹²R¹⁶、NO₂、N₃、OR¹⁶、R¹²NCOR¹⁶和CONR¹²R¹⁶；R¹⁶是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、氯、NHR⁵⁰、烷芳基、烷基杂芳基、或-(CH₂)_xOH；R⁵⁰是取代基如氢、低碳数烷基、低碳数烷氧基；R¹²独立地选自R¹¹和Z，选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R¹⁷和S(O)_nR¹⁷其中n是0-2；R¹⁷是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；R¹²和R¹⁶可一起形成亚烷基；R¹¹、R¹²、R¹⁵和R¹⁶可分别进一步被Z中的合适基团取代；而且进一步的限定是所述化合物不是选自以下组的化合物：N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-羟基乙基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-羟基乙基)-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，6-二甲基-3，4-(亚甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，6-二甲基-3，4-(亚甲二氧基)苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧基-3，4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亚甲二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亚甲二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2，6-二(氰甲基)-3，4-(亚甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。