[发明专利]一种合成高对映体纯（2S，3S）－1－叔丁氧基羰基－3－羟基－2－苯基哌啶的方法

摘要

涉及一种杂环化合物，尤其是含六节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原子的杂环化合物的合成方法。以价廉、易得到的天然化合物L－谷氨酸为原料，高对映选择性地合成了化合物9，从而制得了合成L－733060的重要中间体化合物(2S，3S)－2，化合物(2S，3S)－2再经已知的方法便可制得P物质拮抗剂L－733060。合成路线中各步操作分离简单，所用试剂均为常见试剂，各步产率较高。合成的化合物(2S，3S)－2制备得L－733060的光学纯度可高达97％ee。

主权项

1、一种合成高对映体纯(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于合成路线如下：其具体合成步骤如下：步骤1常温下，L-谷氨酸与稀硫酸和亚硝酸钠反应10～20h后制得化合物4；步骤2在35～70℃下，化合物4与一种酰卤反应1～8h后减压蒸去过量的酰卤，然后，以二氯甲烷为溶剂，与一种伯胺在-70～25℃反应2～6h，经重结晶得到化合物5，所说的酰卤为氯化亚砜、氯化乙酰，所说的伯胺为脂肪胺、芳香胺；步骤3化合物5在一种醚中，在-78～0℃下，与一种碱反应1～15h，经减压浓缩和重结晶后得到化合物6，所说的醚为C₂～C₄的脂肪醚，脂环醚，所说的碱为有机锂试剂、金属氢化物、醇的钠盐或钾盐；步骤4化合物6在一种卤代烃或醚类溶剂中，在0～30℃下，与叔丁基二苯基氯硅烷及一种碱反应10～20h，经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7，所说的卤代烃是指C₁～C₄的卤代烃，所说的醚为C₂～C₄的脂肪醚、脂环醚，所说的碱为叔胺；步骤5化合物7在一种含卤代烃的醇中，在-30～0℃下，与硼氢化钠反应5～60min，经二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，重结晶得到化合物8，所说的卤代烃为C₁～C₄的卤代烃，所说的醇为C₁～C₄的脂肪醇；步骤6化合物8在一种卤代烃类或醚类溶剂中，在0～45℃下，与一种路易斯酸反应24～96h，经饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，重结晶得到化合物9，所说的卤代烃是指C₁～C₄的卤代烃，所说的醚是指C₂～C₄的脂肪醚、脂环醚，所说的路易斯酸是指含硼或铝的化合物；步骤7化合物9在乙醚或四氢呋喃中，在0～60℃下与四氢铝锂或硼烷合二甲硫醚还原1～15h，依次加氢氧化钠水溶液和水后，过滤，浓缩和硅胶柱层析后得化合物10；步骤8，化合物10在一种醇中，经一种钯催化剂催化，在1～3atm的氢气氛和15～35℃下与(BOC)₂O反应24～96h，过滤，浓缩和硅胶柱层析后得到(2S，3S)-2，所说的醇为C₁～C₄脂肪醇，所说的钯催化剂是指钯一碳或氢氧化钯一碳。