[发明专利]用作PDE4同功酶选择性抑制剂的烟酰胺苯并稠合的杂环衍生物

摘要

本发明公开了用作PDE4抑制剂的式(1.0.0)化合物或其可药用盐，用于治疗由嗜酸粒细胞的活化和脱粒所调控的疾病，尤其是哮喘、慢性支气管炎和慢性肺阻塞性疾病。在该式子中，R5和R6一起形成分式(1.1.1)－(1.1.5)基团。

主权项

1.式(1.0.0)化合物或其药学上可接受的盐：-其中--m是0、1或2；-n是1或2；-W是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0、1或2；或-N(R3)-，R3具有如下所述的含义；-Y是＝C(RE)-，或-[N→(O)]-；-其中---RE选自-H、-F、-Cl、-CN、-NO2、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、氟代-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟代(C1-C3)烷氧基、-OH和-C(＝O)NR12R13，其中R12和R13如下所定义；-RA和RB各自独立地选自-H、-F、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基、苄基；和选自以下的杂环基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基或杂环基各自独立地被0-3个取代基R10所取代；-其前提条件是-对于RA和RB的上述含义和所有其它含义，当作为RA或RB的取代基R10具有-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的含义时，所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与意义为OR12的Z的位置关系是非连位的；-其中---R10选自-F、-Cl、-CF3、-CN、(C1-C2)烷基、-OR12、-C(＝O)OR12、-O-C(＝O)R13、-C(＝O)NR12R13、-O-C(＝O)NR12R13、-NR12R13、-NR12C(＝O)R13、-NR12C(＝O)OR13、-NR12S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR12R13；-其中---R12和R13各自独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C3-C6)环烷基、苯基、苄基，和单环杂环基，包括其中氮杂原子置换一个碳原子的(C3-C6)环烷基、任选第二个氮杂原子置换第二个碳原子的5-或6-员杂环基以及进一步任选氧杂原子置换第三个碳原子的5-或6-员杂环基；其中所述烷基、链烯基、环烷基、苯基、苄基或单杂环基被0-3个选自F和Cl的取代基所取代；-或者-在m是1的条件下，-RA和RB一起形成式(1.1.0)的螺状基团：-其中---r和s独立地是0-4，其条件是r+s的和至少为1但不大于5；-并且---QA选自-CH2-、-CHF、-CF2、-NR12-、-O-，和-S(＝O)t-，其中t是0、1或2；所述螺基团的任何一个或多个碳原子，包括QA定义中-CH2-的碳原子被0-3个取代基R10所取代，其中R10和R12具有如上定义的含义，其前提条件是，对于RA和RB的上述含义和RA和RB所有其它含义，当作为RA或RB的取代基的R10具有-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的含义时，所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与意义为OR12的Z的位置关系是非连位的；-RC和RD具有上述RA和RB定义的含义，只是RC和RD至少一个必须是H；它们彼此独立地选自于RA和RB；-Q是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、单环的(C5-C7)环烷基，选自环戊烯基、环己烯基和环庚烯基的单环(C5-C7)环烯基，或双环的-(C7-C10)环烷基或-(C7-C10)环烯基，优选选降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛-5-烯基、双环[2.2.2]辛-7-烯基、双环[3.3.1]壬烷基和金刚烷基；-R1和R2各自独立地选自-H、-F、-Cl、-R12、-OR12、-S(＝O)pR12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-CN、-NO2、-C(＝O)NR12R13、-OC(＝O)NR12R13、-NR14C(＝O)NR15R12、-NR14C(＝NR14)NR15R12、-NR14C(＝NCN)NR15R12、-NR14C(＝N-NO2)NR15R12、-C(＝NR14)NR15R12、-OC(＝NR14)NR15R12、-OC(＝N-NO2)NR15R12、-NR15R12、-CH2NR15R12、-NR14C(＝O)R12、-NR14C(＝O)OR12、-NR14S(＝O)pR13；和-S(＝O)pNR12R13；其中p是0、1或2；R12和R13具有如上定义的含义；并且R14和R15具有如下定义的含义；-R3是-H、-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)烷氧基、-OH、苯基或苄基；-R4是一个独立选自以下各组的基团：-(a)-H、-F、-CI、-(C2-C4)炔基、-R12、-OR12、-S(＝O)pR12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-CN、-NO2、-C(＝O)NR15R12、-OC(＝O)NR15R12、-NR14C(＝O)NR15R12、-NR14C(＝NR14)NR15R12、-NR14C(＝NCN)NR15R12、-NR14C(＝N-NO2)NR15R12、-C(＝NR14)NR15R12、-OC(＝NR14)NR15R12、-OC(＝N-NO2)NR15R12、-NR15R12、-S(＝O)pNR15R12、和-CH2C(＝NR14)NR15R12，其中p是0、1或2；R12具有如上定义的含义；-其中---R14选自-H、-CH3和-CH2CH3；--R15独立选自于-H、-C(＝O)OR12、-C(＝O)NR12R13、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)链烯基、-(C1-C2)烷氧基、-(C3-C7)环烷基和苯基；其中R12和R13具有如上定义的含义；所述烷基、链烯基；烷氧基、环烷基和苯基被0-2取代基R21所取代；-其中--R21独立选自于-F、-CI、-C(＝O)OR23，其中R23和R24具有如下定义的含义，-OH、-CN、-C(＝O)NR23R24、-NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23C(＝O)OR24、-NR23S(＝O)pR24和-S(＝O)pNR23R24，其中p具有如上定义的含义，-(C1-C4)烷基(包括二甲基)和-(C1-C4)烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个独立选自于以下的取代基所取代：-F和-CI、-(C1-C2)烷氧羰基、-(C1-C2)烷酰基和-(C1-C2)烷羰氧基；-其中-R23和R24独立地为-H或-(C1-C2)烷基；-R4进一步--(b)独立选自于-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个取代基-F或-Cl所取代；或者被0或1取代基(C1-C2)烷氧羰基-、(C1-C2)烷羰基-或-(C1-C2)烷羰氧基所取代；-R4还进一步--(c)独立选自于以下的芳基或杂环基：苯基、苄基、呋喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、对噻嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-H-苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、1-H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基和嘌呤基；其中，所述烷基、烷氧基、芳基和杂环基各自独立地被0-3个取代基R10所取代，其中R10具有如上定义的含义；-R5和R6一起形成一个基团，它选自分式(1.1.1)-(1.1.5)基团：-其中--R7和R8各自独立地是-H、-CH3、-OR14，其中R14具有如上定义的含义；或者它们不存在，在这种情况下，虚线----表示双键；-以及--Z独立选自于-OR12、-C(＝O)R12和-CN，其中R12具有如上定义的含义。