[发明专利]促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂

摘要

本发明涉及具有通式(I)，(II)或(III)的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，其中虚线、A、B、Y、Z、G、R3、R4、R5、R6、R16和R17如申请中所定义，以及它们的制备方法。这些化合物和它们的药用盐可用于治疗包括CNS和与应激有关的障碍。

主权项

1.具有如下通式的化合物或或其药用盐，其中虚线表示任选的双键，条件是当C---G中的虚线表示双键时，则N(R6)---C中的虚线不表示双键；并且条件是当N(R6)---C中的虚线表示双键时，R6在通式III中不存在并且C---G中的虚线不表示双键；A是-CR7或N；B是-NR1R2、-CR1R2R11、-C(＝CR2R12)R1、-NHCHR1R2、-OCHR1R2、-SCHR1R2、-CHR2OR1、-CHR1OR2、-CHR2SR1、-C(S)R2、-C(O)R2、-CHR2NR1R2、-CHR1NHR2、-CHR1N(CH3)R2、或-NR12NR1R2；当C---G中的虚线表示双键时，则G是氢、氧、硫、NH、或N(C1-C4烷基)；当C---G中的虚线不表示双键时，则C---G是C(H)(NH2)、CH2、C(H)(甲氧基)、C(H)(乙氧基)、C(H)(O(C3-C4烷基))、C(H)(卤素)、C(H)(三氟甲氧基)、C(H)(甲基)、C(H)(乙基)、C(H)(C3-C4烷基)、C(H)(S(C1-C4烷基))、C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环丙基、C(H)(环丙基)、硫代甲氧基、C(H)(NH2)、C(H)(NHCH3)、C(H)(N(CH3)2)、或C(H)(三氟甲基)；其中C---G的环丙基、甲氧基、乙氧基、C3-C4烷基、和C1-C4烷基可以任选地被一个OH、甲氧基、或三氟甲氧基取代，或可以任选地1-6个氟原子取代；Y是CH或N；Z是NH、O、S、-N(C1-C2烷基)、-NC(O)CF3、或-C(R13R14)，其中R13和R14各自，任选地，是氢、三氟甲基或甲基，或R13和R14的一个是氰基和另一个是氢或甲基，或-C(R13R14)是环丙基，或Z是氮或CH和形成与R5稠合的五元或六元杂环，该环任选地包括两个或三个独立地选自氧、氮、NR12、和S(O)m的另外杂成员，并任选地包含1-3个双键，和任选地被卤素、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CF3、或OCF3取代，条件是该环不包含任何-S-S-、-S-O-、-N-S-、或-O-O-键，和不包括多于两个氧或S(O)m异种成员；R1是C(O)H、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)、C(O)(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、C(O)(C1-C6亚烷基)(C4-C8杂环烷基)、-C(O)(C3-C8亚环烷基)(C4-C8杂环烷基)、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8杂环烷基、(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)(C4-C8杂环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C4-C8杂环烷基)、或-O-芳基、或-O-(C1-C6亚烷基)-芳基；其中芳基、C4-C8杂环烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8亚环烷基、和C1-C6亚烷基可以每个独立地任选地被1-6个氟取代并且可以每个独立地任选地被一个或两个取代基R8取代，R8独立地选自C1-C4烷基、C3-C8环烷基、羟基、氯、溴、碘、CF3、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C5环烷基)、-O-CO-(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)、-O-CO-N(R24)(R25)、-N(R24)(R25)、-S(C1-C4烷基)、-S(C3-C5环烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、CN、NO2、-OSO2(C1-C4烷基)、S+(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)I-、-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1-C4烷基)；并且其中R1的C1-C6烷基、C1-C6亚烷基、C5-C8环烷基、C5-C8亚环烷基、和C5-C8杂环烷基部分可任选地包含1-3个双键或三键；和其中R8的C1-C4烷基部分和C1-C6烷基部分可以任选独立地被羟基、氨基、C1-C4烷基、芳基、-CH2-芳基、C3-C5环烷基、或-O-(C1-C4烷基)取代，和可以任选地被1-6个氟取代，和可以任选地包含1-2个双键或三键；和其中R1的每个杂环基包含1-3个选自氧、S(O)m、氮、和NR12的杂部分；R2是氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C4-C6杂环烷基、-(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)(C4-C8杂环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C4-C8杂环烷基)、芳基、-(C1-C6亚烷基)芳基、或-(C3-C8亚环烷基)(芳基)；其中每个上述R2基团可以任选地被1-3个选自氯、氟、和C1-C6烷基的取代基取代，其中1-3个取代基之一可进一步选自溴、碘、C1-C6烷氧基、-OH、-O-CO-(C1-C6烷基)、-O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、S+(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)I-、CN、和NO2、和其中R2的C1-C12烷基、-(C1-C6亚烷基)、-(C5-C8环烷基)、-(C5-C8亚环烷基)、和-(C5-C8杂环烷基)部分可任选地包含1-3个双键或三键；并且其中R2的每个杂环烷基包含1-3个选自氧、S(O)m、氮、和NR12的杂部分；或当R1和R2如在-NHCHR1R2、-OCHR1R2、-SCHR1R2、-CHR1R2、或NR1R2中时，B的R1和R2可形成5元-8元环，该环可任选地包含一个或两个双键和其中一个或两个环碳可任选地被氧、S(O)m、和NR12代替；并且该碳环可任选地被1-3个选自如下的取代基取代：羟基、C1-C4烷基、氟、氯、溴、碘、CF3、-O-(C1-C4烷基)、-O-CO-(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、CN、NO2、-OSO2(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1-C4烷基)，其中该1-3个取代基之一可进一步选自苯基；R3是甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基、OCF3、NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(CH3)2、-NHCOCF3、-NHCH2CF3、S(O)m(C1-C4烷基)、CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CF3、或CH2OCH3；R4是氢、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、-(C1-C4亚烷基)(C3-C5环烷基)、-(C3-C5亚环烷基)(C3-C5环烷基)、氰基、氟、氯、溴、碘、-OR24、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)(C3-C5环烷基)、-O-(C3-C5-亚环烷基(C3-C5环烷基)、CH2SC(S)O(C1-C4烷基)、CH2OCF3、-CF3、氨基、硝基、-NR24R25、-(C1-C4亚烷基)OR24、-(C1-C4亚烷基)Cl、-(C1-C4亚烷基)NR24R25、-NHCOR24、-NHCONR24R25、-C＝NOR24、NHNR24R25、S(O)mR24、-C(O)R24、-OC(O)R24、-C(O)CN、-C(O)NR24R25、-C(O)NHNR24R25、和-COOR24，其中R4的烷基和亚烷基可任选地独立地包含一个或两个双键或三键并可任选地独立地被1-2个取代基R10取代，R10独立地选自羟基、氨基、-NHCOCH3、-NHCOCH2Cl、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COOH、-CO(C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷基、氰基和硝基，和含有1-4个独立地选自氟和氯的取代基；R5是芳基或杂芳基并被1-4个取代基R27取代，R27独立地选自卤素、C1-C10烷基、-(C1-C4亚烷基)(C3-C8环烷基)、-(C1-C4亚烷基)(C4-C8杂环烷基)、-(C3-C8环烷基)、-(C4-C8杂环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C4-C8杂环烷基)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO(NOR22)R23、-CO2R26、-C＝N(OR22)R23、和S(O)mR23；其中该C1-C10烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4亚烷基)、(C3-C8环烷基)、(C3-C8亚环烷基)、和(C4-C8杂环烷基)基团可任选地被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)(C3-C8环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO2R26、-CO(NOR22)R25、和S(O)mR23；和其中R5基团的两个相邻取代基可形成的饱和或未饱和的、稠合到R5上的5-7元环，该环任选地包含一个，两个，或三个独立地选自O、S(O)m和N的异种成员，但没有任何-S-S-、-O-O-、-S-O-、或-N-S-键，和该环可任选地被C1-C4烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)(C3-C8环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、C1-C4卤代烷基、硝基、卤素、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO2R26、-CO(NOR26)R25、和S(O)mR23取代；其中该1-4个任选的取代基R27之一可进一步选自-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4亚烷基)(C3-C8环烷基)、-SO2NH(C3-C8环烷基)、-SO2NH(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C3-C8环烷基)、-NHSO2(C1-C4亚烷基)(C3-C8环烷基)、和-NHSO2(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)；并且其中R5的烷基和亚烷基可独立地任选地包含一个双键或三键；R6是氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)、或-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)，其中该烷基或环烷基可任选地被一个羟基、甲氧基、乙氧基或氟基团取代；或，其中化合物是通式II的化合物，R6和R4可以一起形成氧代(＝O)基团，或可以连接以形成3-8元碳环，任选地包含1-3个双键，和任选地包含一个、两个、或三个选自氧、SOm、N、和NR12的异种环成员，但不包含任何-O-O-、-S-O-、-S-S-、或-N-S-键，并进一步任选地被C1-C4烷基或C3-C8环烷基取代，其中该C1-C4烷基取代基可任选地包含一个双键或三键；R7是氢、甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、-O(C1-C2烷基)、-O(环丙基)、-COO(C1-C2烷基)、-COO(C3-C8环烷基)、-OCF3、CF3、-CH2OH、或CH2OCH3；R11是氢、羟基、氟、乙氧基、或甲氧基；R12是氢或C1-C4烷基；R16和R17每个独立地是氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基，除了R16和R17两者不同时为甲氧基或乙氧基；或R16和R17一起形成氧代(＝O)基团；或R16和R17连接以形成3-8元碳环，任选地包含1-3个双键，和任选地包含选自O、SOm、N、和NR12的异种环成员，但不包含任何-O-O-、-S-O-、-S-S-、或-N-S-键，和进一步任选地被C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代，其中该C1-C4烷基取代基可任选地包含一个双键或三键；R22在每种情况下独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C3-C8环烷基、-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)和-(C1-C4亚烷基)(C3-C8环烷基)；R23在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)(C3-C8环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、芳基、-(C1-C4亚烷基)芳基、哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、和硫代吗啉；R24和R25在每种情况下独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，特别是CF3、CHF2、CF2CF3、或CH2CF3，-(C1-C4亚烷基)OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C5环烷基)、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)(C3-C8环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、-C4-C8杂环烷基、-(C1-C4亚烷基)(C4-C8杂环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C4-C8杂环烷基)、芳基、和-(C1-C4亚烷基)芳基，其中-C4-C8杂环烷基可以每个独立地任选地被芳基、CH2-芳基、或C1-C4烷基取代，并可以任选地包含一个或两个双键或三键；或当R24和R25是如NR24R25、-C(O)NR24R25、-(C1-C4亚烷基)NR24R25、或-NHCONR24R25、则NR24R25可进一步任选地形成4-8元杂环，任选地包含一个或两个独立地选自S(O)m、氧、氮、和NR12的另外杂成员，和任选地包含1-3个双键；R26在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)(C3-C8环烷基)、-(C3-C8亚环烷基)(C3-C8环烷基)、芳基、和-(C1-C4亚烷基)(芳基)；和其中每个m独立地是0、1、或2，条件是通式I、II、III化合物的杂环烷基不包括任何-S-S-、-S-O-、-N-S-、或-O-O-键，和不包括多于两个氧或S(O)m异种成员。