[发明专利]一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D－(－)－苏式1－R－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法

摘要

本发明的方法是从工业生产中的拆分废液中提取和纯化的L型取代苯丝氨酸酯为原料经分步反应得到D－(－)－苏式－1－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇。该方法不仅方法简便,产率高,成本低,而且构型转化完全,是一种从L型取代苯丝氨酸酯向D型的氟甲砜霉素转化的有效简易方法,从而解决了利用拆分法制造氟尼康的无效对映体的废弃问题,减少环境污染,具有实用的经济价值。

主权项

1.一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R取代苯基2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的方法，所述的L型取代苯丝氨酸酯具有分子式，D-(-)-苏式-1-R取代苯基2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇具有分子式，其中R＝NO2，CN，R4SO2，R4SO，CF3，所述R4是C1-8的烷基，其特征是分别通过下述反应制得：(1).所述的L型取代苯丝氨酸酯与氮原子上含有孤对电子的氮化合物、和分子式为R2COX的酰卤在极性溶剂存在下，-20℃～50℃反应1小时至10小时，加入二氯亚砜在1～80℃反应0.2～10小时，制得D-(-)-苏式-(4R，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2a，R1是C1-8的烷基，R2是芳基，R3是COOR1、CH2Y、Y是羟基或卤素，所述芳基是苯基，卤代苯基，C1-4的烷基取代苯基，所述的L型取代苯丝氨酸酯，氮化物、酰卤和二氯亚砜的摩尔比为1∶0.8～1.5∶0～5∶0.5～3，其中R2是芳基，X是卤素；(2).D-(-)-苏式-(4R，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2a与碱性物质反应0.5～5小时，生成D-(-)苏式-(4S，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2b，摩尔比依次为1∶0.1～10，所述的碱性物质是碳酸钾或钠、碳酸氢钾或钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠；(3).D-(-)-苏式(4S，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2b，在极性溶剂与硼氢化钾或钠在-10℃至50℃下，反应1～12小时，制得D-(-)-苏式-(4S，5R)-2-R2-4-羟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2c，2c和硼氢化钾或钠的摩尔比为1∶1～10；(4).在极性溶剂中，D-(-)-苏式-(4R，5R)-2-R2-4-羟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2c与氟化试剂摩尔比为1∶0.5～3，反应温度为0～120℃，反应0.5～10小时，获得D-(-)-苏式-(4S,5R)-2-R2-4-氟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2d，所述的氟化试剂是DAST试剂、Yarovenko试剂、Ishikawa试剂；(5).D-(-)-苏式(4S，5R)-2-R2-4-氟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2d还可以在溶剂和酸性下发生水解开环反应，反应温度室温至120℃，反应时间为4小时至18小时得到D型-1-R取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇3a，D-(-)-苏式(4S,5R)-2-R2-4-氟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2d与无机酸或有机酸的摩尔比是1∶1～100，所述的酸是无机酸或有机酸，所述的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、冰乙酸和水；(6).在极性溶剂中和0-100℃下，D型-1-R取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇3a、碱性物质和酰化剂进行酰化反应5-36小时得到D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇，D型-1-R取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇3a、酰化剂和碱性物质的摩尔比为1∶1～10∶1～100，所述的碱性物质是氮原子上含有孤对电子的有机碱，或一或二价金属的无机碱或低碳醇钠，所述的酰化剂是二氯乙酰氯、二氯乙酰溴、二氯乙酸甲酯或二氯乙酸乙酯；上述的氮原子上含有孤对电子的化合物是具有C1-24烃基的叔胺、仲胺、伯胺、吡啶、联二吡啶、二乙胺类化合物和NH3。