[发明专利]用作山梨醇脱氢酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物

摘要

本发明涉及式(I)的山梨醇脱氢酶抑制剂化合物,其中R1、R2和R3如说明书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及通过向患有糖尿病因而有发生并发症的危险性的哺乳动物施用所述化合物来治疗或预防糖尿病并发症、特别是糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病和糖尿病性心肌病的方法。本发明还涉及含有本发明式(I)化合物与醛糖还原酶抑制剂的联合形式的药物组合物以及用该组合物治疗或预防糖尿病并发症的方法。本发明还涉及含有本发明式(I)化合物与NHE－1抑制剂的联合形式的药物组合物以及用该组合物治疗心肌病和其它与心脏有关的问题的方法。本发明还涉及用于合成本发明式(I)化合物的某些中间体以及制备这些中间体的方法。

主权项

1、式I化合物其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐，其中：R1是甲酰基、乙酰基、丙酰基、氨基甲酰基或-C(OH)R4R5；R4和R5彼此独立地是氢、甲基、乙基或羟基-(C1-C3)烷基；R2是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3是下式的基团其中所述式R3a的基团还在环上被R6、R7和R8所取代；所述式R3b的基团还在环上被R18、R19和R20所取代；G、G1和G2彼此独立地是氢并且R6是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或选择性地并且彼此独立地被最多三个羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定义中的所述(C1-C4)烷基和R6定义中的所述(C1-C4)烷氧基选择性地并且彼此独立地被最多5个氟所取代；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亚烷基并且R6、R7、R8和G2是氢；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亚烷基并且R6、R7、R8和G是氢；q是0或1；X是共价键、-(C＝NR10)-、氧羰基、亚乙烯基羰基、氧(C1-C4)二价烷基羰基、(C1-C4)二价烷基羰基、(C3-C4)链烯基羰基、硫(C1-C4)二价烷基羰基、亚乙烯基磺酰基、亚磺酰基-(C1-C4)二价烷基羰基、磺酰基-(C1-C4)二价烷基羰基或羰基(C0-C4)二价烷基羰基；其中，在X的定义中的所述氧(C1-C4)二价烷基羰基、(C1-C4)二价烷基羰基、(C3-C4)链烯基羰基和硫(C1-C4)二价烷基羰基选择性地并且彼此独立地被最多两个(C1-C4)烷基、苄基或Ar所取代；在X的定义中的所述亚乙烯基磺酰基和所述亚乙烯基羰基选择性地并且彼此独立地在一个或两个亚乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、苄基或Ar所取代；在X的定义中的所述羰基(C0-C4)二价烷基羰基选择性地并且彼此独立地被最多三个(C1-C4)烷基、苄基或Ar所取代；R10是氢或(C1-C4)烷基；R9是(C3-C7)环烷基、Ar1-(C0-C3)二价烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C6)烷基；条件是，当q＝0并且X是共价键、氧羰基或(C1-C4)二价烷基羰基时，则R9不是(C1-C6)烷基；Ar和Ar1彼此独立地是完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的5至8元环，其选择性地含有最多4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或是由两个稠合的、彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5至7元环组成的二环，所述的两个环分别选择性地含有最多4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或是由三个稠合的、彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5至7元环组成的三环，所述的三个环分别选择性地含有最多4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子；所述部分饱和的、完全饱和的环或完全不饱和的单环、二环或三环选择性地带有一个或两个取代在碳上的氧代基团或一个或两个取代在硫上的氧代基团；Ar和Ar1选择性地并且彼此独立地在碳或氮上被最多共4个彼此独立地选自R11、R12、R13和R14的取代基所取代，如果该部分是单环，则在一个环上被取代，如果该部分是二环，则在一个或同时在两个环上被取代，如果该部分是三环，则在一个、两个或三个环上被取代；其中R11、R12、R13和R14彼此独立地是卤素、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)二价烷基氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R15R16、萘基、苯基、咪唑基、吡啶基、三唑基、吗啉基、(C0-C4)烷基氨磺酰基、N-(C0-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基-N-苯基氨基甲酰基、N，N-二苯基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C7)环烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氰基、苯并咪唑基、氨基、苯氨基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、8-(C1-C4)烷基-3，8-二氮杂[3.2.1]二环辛基、3，5-二氧代-1，2，4-三嗪基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定义中的所述萘基、苯基、吡啶基、哌啶基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、噻吩氧基、苯氨基和苯氧基选择性地被最多3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定义中的所述咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基选择性地被最多2个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定义中的所述吗啉基选择性地被最多两个彼此独立地选自(C1-C4)烷基的取代基所取代；在R11、R12、R13和R14的定义中的所述吡咯烷基选择性地被最多2个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、羟基-(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定义中的所述哌嗪基选择性地被最多3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、(C0-C4)烷基氨磺酰基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定义中的所述三唑基选择性地被羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R11、R12、R13和R14的定义中的所述四唑基选择性地被羟基-(C2-C3)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基所取代；在R11、R12、R13和R14的定义中的哌嗪上选择性取代的所述苯基和吡啶基选择性地被最多3个羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R11和R12与相邻的碳原子合在一起是-CH2OC(CH3)2OCH2-或-O-(CH2)p-O-，并且R13和R14彼此独立地是氢或(C1-C4)烷基；p是1、2或3；R15和R16彼此独立地是氢、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基；或者R15是氢而R16是(C3-C6)环烷基、羟基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；或者R15和R16合在一起是(C3-C6)亚烷基；G3、G4和G5分别是氢；r是0；R18是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或选择性地被最多3个羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定义中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定义中的所述(C1-C4)烷氧基选择性地并且彼此独立地被最多5个氟所取代；R19和R20彼此独立地是(C1-C4)烷基；或者G3、G4和G5分别是氢；r是1；R18是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或选择性地被最多3个羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定义中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定义中的所述(C1-C4)烷氧基选择性地并且彼此独立地被最多5个氟所取代；R19和R20彼此独立地是氢或(C1-C4)烷基；或者G3和G4合在一起是(C1-C3)亚烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G5是氢；或者G4和G5合在一起是(C1-C3)亚烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G3是氢；R17是SO2NR21R22、CONR21R22、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、Ar2-磺酰基、Ar2-亚磺酰基和(C1-C6)烷基；R21和R22彼此独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和Ar2-(C0-C4)二价烷基；或者R21和R22与它们所连接的氮原子合在一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吖庚因基、氮杂二环[3.2.2]壬基、氮杂二环[2.2.1]庚基、6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]吖庚因基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基或5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R21和R22的定义中的所述氮杂环丁基选择性地被一个选自羟基、氨基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；在R21和R22的定义中的所述吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基选择性地被最多两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、氨基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定义中的所述吗啉基选择性地被最多两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定义中的所述哌嗪基选择性地被最多3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自苯基、吡啶基、(C1-C4)烷氧基羰基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基；在R21和R22的定义中的所述1，2，3，4-四氢-异喹啉基和所述5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基选择性地被最多3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、氨基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定义中的所述6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]吖庚因基选择性地被最多4个取代基所取代，所述取代基彼此独立地羟基、氨基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定义中的所述哌嗪上选择性取代的所述嘧啶基、吡啶基和苯基选择性地被最多3个取代基所取代，所述取代基选自羟基、氨基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；Ar2彼此独立地如以上Ar和Ar1所定义；所述Ar2选择性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R23是CONR25R26或SO2R25R26，其中R25是氢、(C1-C4)烷基或Ar3-(C0-C4)二价烷基，R26是Ar3-(C0-C4)二价烷基；条件是当Ar3是苯基、萘基或联苯基时，则R23不能是CONR25R26，其中R25是氢或Ar3，R26是Ar3；R24是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或选择性地并且彼此独立地被最多3个羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定义中的所述(C1-C4)烷基和R6定义中的所述(C1-C4)烷氧基选择性地并且彼此独立地被最多5个氟所取代；Ar3彼此独立地如以上Ar和Ar1所定义；所述Ar3选择性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R27是氢或(C1-C4)烷基；R28和R29彼此独立地是氢、羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、噻吩氧基、SO2NR30R31、CONR30R31或NR30R31；在R28和R29的定义中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基选择性地被最多两个羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R28和R29的定义中的所述苯基、吡啶基、苯氧基和噻吩氧基选择性地被最多3个羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R30和R31彼此独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基或苯基，所述苯基选择性地被最多3个羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R30和R31与它们所连接的氮合在一起形成二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；在R30和R31的定义中的所述吡咯烷基和哌啶基选择性地被最多两个羟基、氨基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定义中的所述二氢吲哚基和哌嗪基选择性地被最多3个羟基、氨基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定义中的所述吗啉基选择性地被最多两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；A是选择性地被氢或(C1-C4)烷基取代的N，B是羰基；或者A是羰基而B是选择性地被氢或(C1-C4)烷基取代的N；R32是氢或(C1-C4)烷基；R33是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、苄基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在R33的定义中的所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、苄基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基选择性地被最多3个苯基、苯氧基、NR34R35、卤素、羟基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R34和R35彼此独立地是氢、(C1-C4烷基)、苯基或苯基磺酰基；在R34和R35的定义中的所述苯基和苯基磺酰基选择性地被最多3个卤素、羟基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；D是CO、CHOH或CH2；E是O、NH或S；R36和R37彼此独立地是氢、卤素、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、Ar4、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；R38、R39和R40彼此独立地是氢或(C1-C4)-烷基；Ar4是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；所述Ar4选择性地被最多3个羟基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R36和R37与相邻的碳原子合在一起是-O-(CH2)t-O-；t是1、2或3；Y是(C2-C6)亚烷基；R44、R45和R46彼此独立地是氢或(C1-C4)烷基；m和n彼此独立地是1、2或3，条件是m和n的总和是2、3或4；k是0、1、2、3或4；Y1是共价键、羰基、磺酰基或氧羰基；R43是(C3-C7)环烷基、Ar5-(C0-C4)二价烷基、NR47R48或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C6)烷基；条件是当Y1是共价键或氧羰基时，则R43不能是NR47R48；R47和R48彼此独立地选自氢、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二价烷基；或者R47和R48与它们所连接的氮原子合在一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吖庚因基、氮杂二环[3.2.2]壬基、氮杂二环[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定义中的所述氮杂环丁基选择性地被一个羟基、氨基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定义中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基选择性地被最多两个羟基、氨基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定义中的所述吗啉基选择性地被最多两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定义中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基和5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基选择性地被最多3个羟基、氨基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定义中的所述6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]吖庚因基选择性地被最多4个羟基、氨基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基和选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；Ar5彼此独立地如以上Ar和Ar1所定义；所述Ar5选择性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R42和R42a彼此独立地是氢、(C3-C7)环烷基、Ar6-(C0-C3)二价烷基、Ar6(C2-C4)链烯基、Ar6-羰基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C6)烷基；Ar6彼此独立地如以上Ar和Ar1所定义；Ar6选择性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R41和R41a彼此独立地是氢或(C1-C4)烷基。