[发明专利]含有3,3－取代的二氢吲哚衍生物的避孕组合物及其用途

摘要

本发明涉及利用作为黄体酮受体拮抗剂的取代的二氢吲哚衍生物的周期组合疗法,该衍生物具有通式(I),其中R1和R2分别选自H;OH;OAc;烷芳基;烷基杂芳基;1－丙炔基;3－丙炔基;和可任选取代的烷基、O(烷基);芳基;或杂芳基;或R1和R2合起来形成环,包括－CH2(CH2)nCH2－,其中n=0－5;－CH2CH2CMe2CH2CH2－;－O(CH2)mCH2－,其中m=1－4;O(CH2)pO－,其中p=1－4;－CH2CH2OCH2CH2－;－CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2－;或R1和R2都含有与=CMe2;C(环烷基)、O或C(环醚)的双键;R3是H,OH,NH2,CORA;或可任选取代的链烯基或炔基;RA=H或可任选取代的烷基、烷氧基或氨烷基;R4=H、卤素、CN、NH2、或可任选取代的烷基、烷氧基或氨烷基;R5选自可任选取代的苯环;5或6元杂环;4或7－取代的吲哚基或取代的苯并噻吩;或其药物学上可接受的盐。这些治疗方法可用于避孕或治疗和/或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位;多囊性卵巢综合征、子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠和前列腺的癌和腺癌,或减少副作用或经血。本发明的其他用途包括刺激食物摄取。

主权项

1.一种避孕方法，该方法包括将下列物质给予育龄妇女连续28天：a)第一阶段，给予14-24个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于35-100微克左炔诺孕酮；b)第二阶段，给予1-11个日剂量单位的式1抗孕化合物或其药学上可接受的盐，日剂量单位为2-50毫克：R1和R2各是选自以下的取代基：H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；可任选取代的芳基；杂芳基；可任选取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；或R1和R2合起来形成环，包括：-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO-；-CH2CH2OCH2CH2-；-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；n是0-5的整数；m是1-4的整数；p是1-4的整数；或R1和R2一起构成与＝C(CH3)2；＝C(C3-C6环烷基)、＝O或＝C(环醚)相连的双键，其中环醚选自四氢呋喃基或六氢吡喃基；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，炔基或取代的炔基，或CORA；RA＝H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4＝H、卤素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5选自a)、b)或c)：a)R5是苯环，具有式：X选自：卤素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元杂环、CORB、OCORB、或NRCCORB；RB是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RC是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z分别选自：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；或b)R5是5或6元环，含有1、2、或3个选自包括O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，且含有1或2个选自H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORD、或NRECORD的独立取代基；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并2-噻吩基，该基团可被1-3个取代基任选取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、CN、NO2、低级烷氧基或CF3；其中R6和R7分别选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环己基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和c)任选的，给予用于28个连续日的剩余日的第三阶段的药物学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素；第一、第二和第三阶段的日剂量单位总数等于28。