[发明专利]用于治病与VLA－4有关的疾病的酰基衍生物

摘要

本发明公开了可以与VLA－4结合的化合物例如Ia和Ib。其中的一些化合物还可以抑制白细胞粘着、特别是由VLA－4介导的白细胞粘着。所述化合物可用于在哺乳动物患者、例如人中治疗炎性疾病,例如哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠疾病、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。该化合物还可用于治疗炎性脑疾病例如多发性硬化。

主权项

1.在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式Ia和/或Ib化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物：其中，在式Ia中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；在式Ib中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；并且式Ia或Ib中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R3和R3′彼此独立地选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，和其中的R3和R3′连接形成选自＝CHZ、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环和取代的杂环的取代基，其中的Z如上所定义，条件是Z不能是羟基或巯基；Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，或者，任选地，R4和R1或R4和R2与它们所连接的原子合在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环基团；W选自氮和碳；W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；并且其中式Ia和/或Ib化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。