[发明专利]新的三环衍生物和它们的制备方法

摘要

本发明涉及式(Ⅱ)化合物及其制备方法,它们在旋光或外消旋秋水仙碱和硫代秋水仙碱和类似物或衍生物的制备方法中的用途以及中间体。其中R1″′、R2″′、R3″′、R11和K如说明书中所定义。

主权项

1．式(Ⅱ)化合物的合成方法：其中，R1,R2和R3分别具有如后定义的R1、R2和R3基团的相同含义，只是氢除外，和对于R2-R3,X不是-CR5R6-和对于R1-R2,X不是-CR5R6-：或者：(a)R1和R2两者都代表烷基，R3代表氢原子或A-SO2-基团，或(b)R2和R3两者都代表氢原子或两者都代表烷基，R1代表A-SO2-基团，或(c)所有R1和R2和R3都代表氢原子或都代表烷基，或(d)R1代表A-SO2-基团或氢原子，R2和R3一起与其所连接的氧原子形成式-O-X-O基，其中X-代表式-B(OR4)-，其中R4代表氢原子、烷基、-C(O)-基或式-CR5R6的基团，其中R5和R6代表氢原子、烷基或苯基，该苯基为未被取代的或被1-3个选自烷基、羟基和烷氧基任意取代，或R5和R6与其所连接的碳原子一起代表5或6元碳环基团，或(e)R3代表A-SO2-基团，R1和R2与其所连接的氧原子一起形成-O-X-O-基团，或(f)R1代表氢原子，R2和R3两者都代表烷基或与所连接的氧原子一起形成如上所述的式-O-X-O-基团，“A”代表烷基、未被取代的或被1-3个烷基取代的苯基或未被取代的或被1-5烷基取代的萘基，上述所指的烷基或烷氧基为支链的或直链的含1-6个碳原子的基团，R11代表烷基，水波线代表NH-C(O)R11基团在α或β位置上，或化合物是α和β异构体的混合物形式，K代表烷基、在苯基上未被取代的或被1至3个烷基任意地取代的苄基，或-SO2-A′基团，其中A′独立地选自如上定义的A的含义，其特征在于：(ⅰ)或式(Ⅰ)化合物其中R1、R2和R3如上述定义，而氢除外，与如下的外消旋或旋光形式的式(m)试剂反应：其中Rc和Rd是相同的或不同的，代表氢原子或羟基，n代表0或1；随后，得到的亚氨中间体用还原剂处理得到式(n)化合物：其中Rc和Rd具有如上定义，连接NH与环的水波线，根据所使用的式(m)外消旋或旋光试剂，表示异构体的混合物或分别为一个或另一个异构体，化合物(n)或者进行烷基氨基的氢解，以得到式(o)化合物：其中水波线如上定义，它的氨基用二价保护基保护得到式(p)化合物：其中水波线具有如上定义，P代表二价保护基的残基，水波线具有如上定义，或者如上定义的式(n)化合物与R1O基团的水解剂反应得到式(n′)化合物：其中R2,R3,Rc,Rd,n和水波线具有如上定义，其进行烷基氨基的氢解，以得到式(o’)化合物：其中水波线如上定义，它的氨基用二价保护基保护得到式(p′)化合物：其中P和水波线具有如上定义，其与羟基的保护剂反应得到如上定义的式(p)化合物；(ⅱ)或者如上定义的式(Ⅰ)(f)化合物与如上定义的式(m)试剂反应，得到的亚氨中间体用还原剂处理以得到如上定义的式(n′)化合物，随后如上所述继续合成过程；(ⅲ)或者如上定义的式(Ⅰ)化合物与式R8O-NH2试剂或该化合物的盐反应，其中R8代表氢原子或烷基，以得到式(q)化合物：其中，水波线表示化合物由顺和反异构体的混合物组成；(ⅳ)或者如上定义的式(Ⅰ)化合物与手性还原剂或非手性还原剂反应，得到相应的式(r)的醇：其中在氮原子和7元环之间水波线表示，根据所使用的还原剂，产物由α或者β异构体，或者α+β异构体的混合物组成，该混合物可根据需要被拆分，随后，醇与式HN=P的试剂反应，其中P如上定义，以得到式(p)化合物：其中在氮原子和7元环之间水波线表示，产物由α或者β异构体，或者异构体的外消旋混合物组成，或者，醇与式ASO2Hal的试剂反应，其中A如上定义，Hal代表卤素原子，以得到式(r1)化合物：其中水波线和A如上定义，其与氨反应得到如上式(o)化合物，它的氨基用二价保护基保护得到式(p)化合物，随后，(ⅴ)式(p)或(q)化合物在式R7OH化合物存在下，其中R7代表氢原子或烷基，与溴化剂反应得到式(s)化合物：其中，水波线表示该键可在α或β位置上，或化合物是α和β异构体的混合物组成的，其中=Z基团代表如上文式p和q中定义的下式的基团：或(ⅵ)其在无水酸性介质中进行脱水或脱烷氧基化反应，得到式(t)化合物：(ⅶ)其在碱或金属还原剂存在下与下式试剂反应：其中Hal代表卤素原子，Y是如上定义的，得到式(u)化合物：其中，水波线表示氢原子均在α位置上，或均在β位置上；(ⅷ)其在碱存在下在含水介质中与酸反应，得到式(v)化合物，它是以与其互变异构体(v′)的平衡形式存在：该化合物，或者(ⅸ)如果=Z代表如上定义的下式的基团：其经氨基的脱保护反应得到式(w)的游离胺，它是以与其互变异构体(w′)的平衡形式存在：其中，水波线表示NH2基团可在α或β位置上，或化合物是α和β异构体的混合物组成的，其与式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的试剂反应，其中R11基团代表烷基和Y是如权利要求11中所定义的，得到式(x)化合物：其中水波线具有如上定义，或它进行氨基的脱保护的反应，和在该基团代表A-SO2的情况下，进行R1基团的水解反应，得到式(w1)化合物：其与如上定义的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的试剂反应，得到式(x1)化合物：它的OH官能团通过与如上定义的式ASO2Y试剂反应被保护，得到如上定义式(x)/(x′)的相应化合物，或，(ⅹ)如果=Z代表式=N-OR8，其与式B(Hal)3或B(OR4)3的保护试剂反应，其中R4和Hal是如上定义的，然后与还原剂反应，得到式(y)化合物：其中水波线表示产物由异构体的混合物组成，X1代表-B(OR4)2-或-B(Hal)2基团，它与如上定义的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的化合物反应，然后经α-羟基酮基的脱保护试剂作用，得到相应于如上定义式(x)/(x′)产物的式(x″)/(x″1)的化合物，其中水波线表示产物由异构体的混合物组成；(ⅹⅰ)式(x)或(x′)化合物与能够引入如上定义的K基团的试剂反应，得到式(Ⅱ)化合物：它是以与其下式的互变异构体的混合物存在：在式(Ⅱ)或(Ⅱ′)中，水波线表示基团可在α或β位置上，或化合物由异构体的混合物组成，R1、R2、R3、R11、K和烷基具有如上定义，混合物的组分被分离。