[发明专利]2,5－取代的苯磺酰脲及硫脲、它们的制备方法、它们的用途和包含它们的药物制剂

说明书

本发明涉及式Ⅰ的新颖的2,5-取代的苯磺酰脲及硫脲，Ⅰ

其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y具有如下所示含义，该化合物是重要的药物活性化合物。式Ⅰ化合物对ATP-敏感性钾通道具有抑制作用，例如适合于治疗心血管体系病症、特别是心律失常，预防突发性心性死亡或增加心脏收缩性。本发明进而涉及式Ⅰ化合物的制备方法、它们的用途和包含它们的药物制剂。

某些苯磺酰脲具有降血糖作用。格列本脲在治疗学上用作糖尿病治疗剂，被视为这种类型降血糖磺酰脲的原型。格列本脲阻滞ATP-敏感性钾通道，作为研究工具，用于探察这种类型的钾通道。除了它的降血糖作用以外，格列本脲还具有其他作用，这些作用同样归因于ATP-敏感性钾通道的阻滞，不过至今仍不能在治疗学上加以利用。这些作用特别包括抗心脏纤维性颤动作用。不过，在利用格列本脲所进行的心室纤维性颤动或其早期阶段的治疗中，由该物质同时产生的降血糖作用可能是不需要的或者甚至是危险的，因为它可能进一步恶化患者的病情。

专利申请EP-A-612724、EP-A-657423、EP-A-661264、EP-A-726250、EP-A-727416、EP-A-727417和EP-A-728741公开了抗纤维性颤动的苯磺酰脲及硫脲，所具有的降血糖作用减少了。不过，这些化合物的性质在多方面仍是不能令人满意的，进而存在对具有更可取的药效学和药物动力学性质的化合物的需求，该化合物特别更适合于治疗紊乱的心脏节律及其所造成的后果。现已惊人地发现，某些在2-位含有不饱和基团的2,5-取代的苯磺酰脲及硫脲对ATP-敏感性钾通道具有显著作用。

本发明因此涉及式Ⅰ化合物，Ⅰ

其中

X是氧或硫；

Y是-(CR(5)₂)_n-；

R(1)是

1．苯基，它是未取代的或者被一个或两个相同或不同的取代基取代，取代基来自由卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基、-S(O)_m-(C₁-C₄)-烷基、苯基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、羟基羰基、氨基甲酰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基和甲酰基组成的组；或

2．萘基；或

3．单环或二环杂芳基，具有一个或两个相同或不同的环杂原子，来自由氧、硫和氮组成的组；或

4．-S(O)_m-苯基；或

5．(C₂-C₅)-烯基，它是未取代的或者被一个基团取代，该基团来自由苯基、氰基、羟基羰基和(C₁-C₄)-烷氧基羰基组成的组；或

6．(C₂-C₅)-炔基，它是未取代的或者被一个基团取代，该基团来自由苯基和(C₁-C₄)-烷氧基组成的组；

R(2)是氢或(C₁-C₃)-烷基；

R(3)和R(4)彼此独立地是氢、卤素或(C₁-C₄)-烷氧基；

各基团R(5)都是彼此独立的，可以是相同或不同的，是氢或(C₁-C₃)-烷基；

m是0、1或2；

n是1、2、3或4；

所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物和其生理学上可耐受的盐。

如果残基、基团、取代基或变量在式Ⅰ化合物中出现多次，那么它们都可以彼此独立地具有所示含义，并且在每种情况下可以是相同或不同的。

除非另有所述，术语烷基表示直链或支链饱和烃基团。这也适用于由此衍生的基团，例如烷氧基、烷氧基羰基或-S(O)_m-烷基。烷基基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

烯基和炔基代表直链或支链、单或多不饱和的烃基团，其中的双键和/或叁键可以位于任意所需的位置。烯基和炔基的例子是乙烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丙-1-烯基、丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、乙炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丙-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。