[发明专利]造影剂或与造影剂有关的改进

说明书

本发明涉及超声波成像，更具体地讲，本发明涉及新的造影剂制剂及其在超声波成像例如显影组织灌注中的用途。

熟知利用微泡的低密度和易压缩性，含气体微泡分散液的造影剂是特别有效的超声反向散射剂。如果经适宜稳定化处理，所述微泡分散液常常可以较小的剂量进行高效的如血管系统和组织微血管系统的超声波显影。

测量血液灌注(即每单位组织量的血液流量)的超声检查法的使用在例如肿瘤检测(肿瘤组织通常与健康组织的血管供应不同)以及如用于检测心肌梗塞的心肌研究中是非常有价值的。用现有超声造影剂进行心脏灌注研究的问题是所得的图像信息量因心脏心室中造影剂引起的弱化而减少。

在我们的共同未决国际专利申请WO-A-9817324(其内容在本文引作参考)中，我们已经公开了对个体，特别是心肌和其它组织灌注的超声显影可以借助含气体的造影剂制剂而实现和/或增强，所述制剂在施用后在体内促进气相的可控和暂时生长。此类造影剂制剂可以用于促进例如微泡形式的气相在组织微血管系统内的可控和暂时的保留，因而提高所述气体在所述组织中的浓度并因此例如相对于血液提高了其产生回波性。

就可静脉内施用的微泡超声造影剂而言，这种气体作为沉积灌注示踪剂的使用显著不同于现有的提议。因此，通常认为需要避免微泡的生长，因为如果失控，就会导致很危险的组织栓塞。因此，需要限制施用的剂量和/或使用与选定组合物混合的气体混合物以便通过抑制血液气体向内扩散至微泡中而使气泡在体内的生长减至最小(参见例如WO-A-9503835和WO-A-9516467)。

根据WO-A-9817324，另一方面，将含有分散气相的组合物与含至少一种物质的组合物共同施用，所述物质具有或能够在体内产生气体或蒸气压，从而足以通过衍生于所述物质的气体或蒸气分子的向内扩散到气相中而促进所述分散气相的可控生长，为了简单起见，下文将所述物质称为“可扩散组分”，但应理解，如下文进一步详细讨论的，在本发明的实施中还额外或另外涉及扩散以外的运输机制。

就如在WO-A-9416739中所描述的单独施用挥发性物质(例如以相转变胶体的形式)而言，含分散气相的组合物和含具有适宜挥发度的可扩散组分的组合物的这一共同施用与以前的提议相反。因此，如下文详细描述的，通过选择共同施用组合物的适宜组分，WO-A-9817324的造影剂制剂可控制一些因素如分散气体生长的可能性和/或生长速率，而前述相转变胶体的单独施用可能会导致生长失控和不均匀的微泡产生，并且可能达到至少部分微泡可能引起例如心肌血管系统和脑的危险栓塞的程度(参见例如Schwarz，回波造影进展(Advancesin Echo-Contrast)[1994(3)],pp.48-49)。

已经发现单独施用相转变胶体不可能使分散相可靠或稳定地在体内挥发以产生气体或蒸气微泡。Grayburn等在美国胶体心脏病学杂志(J.Am.Coll.Cardiol.)26(5)[1995],pp.1340-1347中建议，需预活化全氟戊烷乳液以便在狗中以足以避免血液动力学副作用的低有效成像剂量达到心肌浑浊化。在WO-A-9640282中描述了用于所述胶体分散液的活化技术，涉及低压力的应用；通常这包括首先用所述乳液部分填充注射器，随后用力地拉回，然后释放注射器的活塞以产生瞬时压力改变，从而使乳液内形成气体微泡。这是一种本身有些麻烦的技术，这种技术可能不能使活化程度一致。

还是对于相转变胶体，在US-A-5536489中指出，不溶于水且可以形成气体的化学品如全氟戊烷的乳液可以用作位点特异性成像的造影剂，在超声能施用于身体需要成像的具体位置时，所述乳液仅产生显著量的提高成像的气体微泡。然而，我们自己的研究表明，当用WO-A-9817324的两组分造影剂以足以产生清楚的造影效果的能量水平超声时，挥发性化合物如2-甲基丁烷或全氟戊烷的乳液在体外或体内并未产生可检测的回波增加。

WO-A-9817324的组合制剂意欲在超声成像中作为造影剂同时、分开或依次使用，所述制剂包括：

ⅰ)其中分散有气体的可注射含水组合物；和

ⅱ)一种组合物，含有在体内能够扩散至所述分散气体内以便至少瞬时提高其尺寸的可扩散组分。

所述制剂可以有利地用于在个体中显影组织灌注，分散气体尺寸的增加可以用于使气体在该组织的微血管系统中富集或暂时滞留，从而增强其产生回波性。