[发明专利]芳基链烷酰基哒嗪化合物

说明书

本发明涉及式Ⅰ的芳基链烷酰基哒嗪衍生物及其生理可接受的盐和溶剂化物，其中B  是未取代的或被R³单取代或多取代的苯基环，Q  不存在或是含有1-4个碳原子的亚烷基，R¹、R²彼此独立地是-OR⁴、-S-R⁴、-SO-R⁴、-SO₂-R⁴或Hal,R¹和R²合在一起还可以是-O-CH₂-O-,R³  是R⁴、Hal、OH、OR⁴、OPh、NO₂、NHR⁴、N(R⁴)₂、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴

或NHCOOR⁴,R⁴  是A、含有3-7个碳原子的环烷基、含有5-10个碳原子的亚烷基

环烷基或含有2-8个碳原子的链烯基，A   是含有1-10个碳原子的烷基，该烷基可以被1-5个F和/或Cl    原子取代，以及Hal 是F、Cl、Br或I。

在例如《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)38,4878(1995)中记载了用作孕酮受体配体的1-苯甲酰基四氢哒嗪化合物。

在DE19632549A1中也公开了类似的化合物。

本发明的目的是寻找具有有价值的特性的新化合物，特别是那些可用于生产药物的化合物。

现已发现，式Ⅰ的化合物及其盐和溶剂化物具有非常有价值的药理学特性和良好的耐受性。

具体地讲，它们显示出对磷酸二酯酶Ⅳ的选择性抑制作用，该抑制作用伴随着细胞内cAMP的增加(N.Sommer等，《天然药物》(NatureMedicine),1,244-248(1995))。

对PDE Ⅳ的抑制作用可以按照，例如C.W.Davis，《生物化学和生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)797,354-362(1984)中描述的类似方法证实。

本发明的化合物可用于治疗哮喘病。PDE Ⅳ抑制剂的抗哮喘作用记载于，例如T.J.Torphy等，《胸》(Thorax),46,512-523(1991),并且可以通过例如T.Olsson,《过敏学学报》(Acta allergologica)26,438-447(1971)中描述的方法测定。

由于cAMP可以抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M68l和K.Miyamoto,M 682，美国骨和矿物研究协会第18届年会摘要，1996)，因此本发明的化合物可用于治疗骨质疏松。

此外，该化合物还显示出对TNF(肿瘤坏死因子)产生的拮抗作用，因此可用于治疗过敏和炎性疾病、自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植物排斥反应、恶病质和脓毒症。

本发明物质的抗炎作用及其治疗例如自身免疫疾病如多发性硬化或类风湿性关节炎的效果可以按照类似于N.Sommer等，《天然药物》(Nature Medicine)1,244-248(1995)或L.Sekut等，《临床实验免疫学》(Clin.Exp.Immunol.)100,126-132(1995)的方法测定。

该化合物可用于治疗恶病质。抗恶病质作用可以在THF依赖型恶病质模型中测试(P.Costelli等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)95,2367页等.(1995)；J.M.Argiles等，《药物研究评论》(Med.Res.Rev.)17,477页等(1997))。

PDE Ⅳ抑制剂还可抑制肿瘤细胞的生长，因此可用于治疗肿瘤(D.Marko等，《细胞生物化学和生物物理学》(Cell Biochem.Biophys.)28,75页等。(1998))。PDE Ⅳ抑制剂在肿瘤治疗中的作用记载于，例如WO9535281、WO9517399或WO9600215。

PDE Ⅳ抑制剂可以在脓毒症的模型中降低死亡率，因此可用于治疗脓毒症(W.Fischer等，《生化药理学》(Biochem.Pharmacol.)45,2399页等。(1993))。

此外，它们还可用于治疗记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS。