[发明专利]具有免疫细胞趋化和造血刺激活性的趋化因子

说明书

本发明涉及新的具有免疫细胞趋化和造血刺激活性的多肽及其突变体、编码所说的多肽的多核苷酸序列、生产所说的多肽的方法以及所说的多肽及其核苷酸编码序列在诊断或治疗免疫系统疾病、造血系统疾病及肿瘤中的应用。

细胞因子是指由机体细胞合成并分泌的小分子多肽类因子，它们调节机体的生理功能和免疫功能，并在参与多种细胞的增殖和分化的过程中，发挥极为重要的生理或病理功能。细胞因子包括白细胞介素、集落刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子、生长因子、趋化因子等。近年来，随着分子生物学技术的不断进展，对细胞因子的结构、功能、受体、信号传导、表达调控等有了深入的了解。利用基因工程技术生产的重组细胞因子或细胞因子拮抗剂药物已在临床得到应用，收到良好的疗效，开辟了细胞因子新的广阔应用前景。

在细胞因子中，有一类具有细胞趋化作用的小分子多肽，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，并参与免疫调节和免疫病理反应。大多数的这类因子是约含100个氨基酸的多肽类分子，现将其命名为趋化因子(chemokine)。根据其结构可主要分为4个趋化因子亚家族：CXC、CC、CX₃C和C亚家族，其中的C代表半胱氨酸，X代表任一种氨基酸。CXC趋化因子的基因多数定位于第4对染色体，其成员包括白细胞介素-8(IL-8)、干扰素诱导蛋白-10(IFN-IP-10)、MGSA等，它们在生物体内主要起活化和趋化中性粒细胞和T淋巴细胞作用。CC趋化因子多数基因定位于第17对染色体上，其成员包括巨噬细胞炎性蛋白-1α、β(MIP-1α，β)、巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、RANTES等，它们则主要活化和趋化单核细胞、淋巴细胞、嗜硷性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。CX₃C亚家族目前只发现一个成员，即Fractalkine，其主要功能是活化和趋化T细胞和单核细胞。C亚家族目前也只发现一个成员，即Lymphotactin(Ltn)，主要趋化淋巴细胞。趋化因子的受体均属于G蛋白受体家族，其结构特征是具有7个穿膜区。根据其结合的趋化因子的亚家族成员不同，分别被命名为CXCR1，2，3，4；CCR1，2，3，4，5，6，7；CX3CR等(参见Marco B et al，Human Chemokines：An UpdateAnnu.Rev.Immunol.1997.15：675-705)。大量的功能研究表明，趋化因子在机体的免疫防御、免疫调节、炎症反应、造血调节、血管生成等方面发挥重要的作用。近年还发现人类免疫缺陷病毒(HIV)可利用趋化因子的受体做为其侵入机体免疫细胞的受体，证明了趋化因子与HIV的感染和致病有密切的关联，并且提示有可能利用趋化因子做为药物阻断HIV侵入免疫细胞(Cocchi F，et al.Identification of RANTES，MIP-1，and MIP-1 as the Major HIV-Suppressive FactorsProduced by CD8+T Cells。Science，15 December 1995，p.1811)。临床资料分析表明，在一些感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等病理条件下，趋化因子的体内含量可发生明显变化，出现异常性表达，表现为趋化因子及其受体的缺陷，趋化因子表达过度，以及可溶性趋化因子受体水平增加等。因而，检查趋化因子水平有可能对一些疾病进行辅助诊断、病程观察、疗效判断及治疗监测。在临床治疗应用方面，目前已有一些基因工程的趋化因子药物及其相关药物进入临床实验治疗，有望成为新一代的生物技术药物。例如，髓样造血祖细胞抑制因子(MPIF-1)是一种CC趋化因子，该因子在肿瘤大剂量放、化疗中有可能被用作为造血保护剂发挥治疗效用(Marshall A，HGS launches″first″genomicsproduct in clinic.Nat Biotechnol 1998，16：129)。