[发明专利]毫微分散体在药物最终制剂中的用途

说明书

本发明涉及毫微分散体(nanodispersions)在药物最终制剂中的用途，含有所述毫微分散体的药物最终制剂和这些最终制剂的不同药物用途。

药物最终制剂在这可以理解为含有用于形成药物最终制剂的基质物质外，还含有其它功能活性剂的制剂。将其(活性剂)加入药物基质制剂中并且可以用于治疗神经系统，内分泌系统，心血管系统，呼吸道，胃肠道，肾和外泌尿道，运动器官，免疫系统，皮肤和粘膜的疾病并可以治疗传染病。

为了使这些物质作用于所需部位，它们必须被运输到各自的部位。为了使其在作用部位的利用率到达最大，各种活性剂的应用可以通过所谓载体和运输载体(载体系统)，例如混合的微胶粒，脂质体或毫微乳胶粒(毫微颗粒)来完成。活性剂的实例是两性霉素(NeXstar,Sequus,TLC)，柔红霉素(NeXstar)，阿霉素(Sequus)，灭活的甲型肝炎(hepatitis A)病毒(Berna)，或氯苯甲氧咪唑(Cliag)。通过所述载体系统应用这些活性剂可以有利于治疗如降低副作用或更好的接种效果。

令人惊奇地，现已发现所谓适宜组成的毫微分散体能够增强药物最终制剂中药剂的效力。

因此，本发明涉及在药物最终制剂中的毫微分散体的用途，该毫微分散体含有

(a)膜-形成分子

(b)辅助乳化剂及

(c)亲脂成分，

该亳微分散体可以通过下列方法获得：(α)将成分(a),(b)和(c)混合直至得到均一的澄清液体(所谓毫微分散体前相)，和

(β)将步骤(α)得到的液体加到药物最终制剂的水相中，步骤(α)和(β)可以在不需要任何外加能量下进行。

步骤(α)常常在室温下进行，如果需要可以加热并在常压条件下进行。混合可以用标准的搅拌仪器进行，例如推进器，角式搅拌器或磁力搅拌器，并且不需要使用任何特殊的机械搅拌辅助设备。

将组分(a),(b)和(c)(=步骤(α))在无水介质中混合，即不需要加水。

步骤(β)通过步骤(α)得到的液体，毫微分散体前相加到药物最终制剂的水相中而完成。组分(a),(b)和(c)的选择可以直接导致超细，单分散的毫微分散体。在此情况下可能先通过喷射器，转子-定子搅拌器或超声均化器将其均化，常常完成粗分散体的转化或至少将多分散系转化为细的单分散系。步骤(β)的特征是不需要高剪切力或空化力。

步骤(β)通常在室温下进行，该温度是各自的油/水相转化温度(PIT)范围。

毫微分散体的特征是步骤(α)和(β)中含有平均直径＜50nm，优选小于30nm的颗粒。分布是单分散并且符合高斯分布(方程)。

优选使用含有下列成分的毫微分散体，

(a)作为膜-形成分子的是适宜形成所谓双层(结构)的物质，

(b)作为辅助乳化剂的是易于形成油/水(O/W)结构的物质及，

(c)作为亲脂成分的是药物制剂中常用的亲脂剂。

毫微分散体优选含有作为组分(a)的磷脂，水合的或部分水合的磷脂，溶血磷脂，神经酰胺，或这些化合物的混合物，或这些化合物的盐

其中

R₁是C₁₀-C₂₀酰基；

R₂是氢原子或C₁₀-C₂₀酰基

R₃是氢原子，2-三甲基氨基-1-乙基，2-氨基-1-乙基；未取代或被1个或多个羧基，羟基或氨基取代的C₁-C₅烷基；肌醇或甘油基。

C₁₀-C₂₀酰基优选含偶数个碳原子的直链C₁₀-C₂₀链烷酰基和含双键和偶数个碳原子的直链C₁₀-C₂₀链烯酰基。

含偶数个碳原子的直链C₁₀-C₂₀链烷酰基是，例如正十二烷酰基，正十四烷酰基，正十六烷酰基或正十八烷酰基。

含双键和偶数个碳原子的直链C₁₀-C₂₀链烯酰基是，例如6-顺或6-反，9-顺或9-反-十二碳烯酰基，十四碳烯酰基，十六碳烯酰基，十八碳烯酰基或二十碳烯酰基，优选9-顺-十八碳烯酰基(油酰基)，以及9,12-顺-十八碳二烯酰基或9,12,15-顺-十八碳三烯酰基。