[发明专利]用于治疗CNS病症的三嗪化合物

说明书

本发明涉及用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和病症的三嗪化合物和其药学上可接受的衍生物、含有它们的药用组合物、其在治疗这类疾病中的用途以及制备方法。

EP-A-0021121和EP-A-0247892描述了3，5-二氨基三嗪，例如在治疗CNS病症中有活性而且尤其可用于治疗癫痫的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯代苯基)-1，2，4-三嗪(拉莫三嗪)。

本发明涉及为钠通道阻滞剂的5-氨基三嗪衍生物。该化合物是一种令人惊奇的有效抗痉挛剂，相对于拉莫三嗪而言其效力增强和在CNS副作用和抑制二氢叶酸盐还原酶方面其选择性增强。所以，该化合物可用于治疗CNS疾病如癫痫。

因此，本发明提供式(Ⅰ)的化合物    即5-氨基-6-[2，3，5-三氯代苯基]-1，2，3-三嗪及其药学上可接受的衍生物。

药学上可接受的衍生物是指式(Ⅰ)化合物的任何药学上可接受的盐或溶剂化物、或在给予接受者时能够提供(直接或间接)式(Ⅰ)化合物或其活性代谢产物或残留物的任何化合物(例如前体药物)。此后论及式(Ⅰ)化合物包括式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的衍生物。

式(Ⅰ)化合物的合适的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸、优选无机酸形成的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐。

合适的前体药物是本领域公知的并包括例如在式(Ⅰ)化合物的四个氮原子中的任何一个上的N-酰基衍生物，例如单酰基衍生物如乙酰基、丙酰基等衍生物或基团如R-O-CH₂-氮或R-O-C(O)-氮。

式(Ⅰ)化合物尤其可用作抗痉挛剂。因此，它们可用于治疗癫痫。它们可以用来改善患有癫痫的患者(通常为人类)的病况。它们可用来缓解患者的癫痫症状。“癫痫”包括以下发作：-单纯部分性发作，复杂部分性发作，继发性全身性发作，包括失神发作、肌阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作、强直阵挛性发作和失张性发作的全身性发作。

式(Ⅰ)化合物另外还可用于治疗双相情感障碍，或者称为躁狂抑郁症。可以治疗Ⅰ型或Ⅱ型双相情感障碍。所以，式(Ⅰ)化合物可以用来改善双相情感障碍病人的病况。它们可以用来缓解患者的双相情感障碍症状。式(Ⅰ)化合物也可以用来治疗单相抑郁症。

式(Ⅰ)化合物可用作镇痛剂。因此，它们可以用来治疗或防止疼痛。它们可以用来改善疼痛患者通常为人类的病况。它们可以用来缓解患者的疼痛。所以，式(Ⅰ)化合物可以用作首先的镇痛剂以治疗急性疼痛如肌肉骨骼疼痛、手术后疼痛和外科疼痛，慢性疼痛如慢性炎症疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)，神经病理性疼痛(例如疱疹后疼痛、三叉神经痛和交感神经性持续疼痛(sympatheticallymaintained pain))以及伴随肿瘤和fibromyalgia的疼痛。式(Ⅰ)化合物也可以用于治疗或防止偏头痛伴随的疼痛。

式(Ⅰ)化合物还可用于治疗包括非溃疡性消化不良的功能性肠病症、非心源性胸痛并可特别用于治疗应激性结肠综合征。应激性结肠综合征是一种胃肠道病症，其特征为腹痛和排便习惯改变，但没有任何器质性疾病的证据。因此，式(Ⅰ)化合物可以用来缓解应激性结肠综合征伴随的疼痛。患有应激性结肠综合征的病人的病况因此可以得到改善。

式(Ⅰ)化合物也可以用来治疗神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病、ALS、运动神经元病、帕金森病、肌肉硬化、黄斑变性和青光眼。式(Ⅰ)化合物也可以用于神经保护和用于治疗中风、心搏停止、肺分流术、创伤性脑损伤、脊髓损伤等后的神经变性。

式(Ⅰ)化合物还可用于治疗耳鸣。

式(Ⅰ)化合物甚至还可用于防止或减轻对诱导依赖性药物的依赖性，或防止或减轻对诱导依赖性药物的耐受性或反转对诱导依赖性药物的耐受性。诱导依赖性药物的实例包括阿片样物质类(例如吗啡)、CNS抑制剂(例如乙醇)、精神兴奋药(例如可卡因)和尼古丁。

因此，本发明还提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物用于人类医学和兽医学的用途。

所以，本发明还提供式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗基本上如前所述的病症的药物中的用途。

本发明还包括治疗患有或易患基本上如前所述的疾病的患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。

本文所用的术语“治疗”包括确定的疾病的治疗，而且也包括确定疾病的预防。

将式(Ⅰ)化合物给予患者、尤其是人类患者的准确量由主治医师负责。然而，所用的剂量取决于许多因素，包括患者的年龄、性别、待治疗的确切病症及其严重程度、和给药途径。