[发明专利]新的芳氧基－烷基－二烷基胺类化合物

说明书

本发明提供了用于生物活性化合物生产的新化合物及它们的生产方法。更具体来说，本发明提供了可用于医药产品生产的新的芳氧基-烷基-二烷基胺类化合物。

发明背景

基质金属蛋白酶(MMPs)是与结缔组织和基膜的病理性破坏相关联的一组酶[Woessner.J.F.，Jr. FASEB J.1991，5，2145；Birkedal-Hansen，H.；Moore，W.G.I.；Bodden.M.K.；Windsor，L.J.；Birkedal-Hansen.B.；DeCarlo，A.；Engler，J.A.Crit.Rev.Oral Biol. Med.1993，4，197；Cawston，T.E.Pharmacol.Ther.1996，70，163；Powell.W.C.：Matrisian，L.M.Cur.Top.Microbiol.and Immunol.1996.213，l].这些含有肽链内切酶的锌是由几种包括胶原酶，溶基质素和白明胶酶的酶亚群组成。在这些种类中，白明胶酶是与肿瘤生长和扩散最为密切相关的MMPs，而胶原酶与骨关节炎发病机理有关系。[Howell，D.S.；Pelletier.J.-P.In Arthritis and Allied Conditions；McCarthy，D.J.；Koopman，W.J.Eds.：Lea and Febiger：Philadelphia，1993：12th Edition Vol.2，pp.1723；Dean.D.D.Sem.Arthritis Rheum，1991，20，2；Crawford，H.C；Matrisian，L.M.Invasion Metast.1994-95，14，234；Ray，J.M.；Stetler-Stevenson，W.G.Exp.Opin.lnvest.Drugs，1996，5，323].

防止妇女绝经后骨质损耗的激素替代疗法的应用已有先例。正常的规程是要求添加雌激素，该雌激素是含有从天然产物中分离出来的雌酮，雌三醇，乙炔基雌二醇或者结合雌激素的制剂(即，Premarin^_Wyeth-Ayerst结合雌激素)。但对于一些病人来说，由于未结合雌激素(未结合孕激素的雌激素)对子宫组织具有增生作用，因此，不宜采用上述治疗。增生作用增加了患子宫内膜异位和／或子宫内膜癌的危险性。目前，对于未结合雌激素对乳腺组织的作用还不大清楚，但也有一些研究。显然，我们需要既能抑制骨质流失同时又能使其对子宫和乳腺的增生作用最小化的雌激素。在切除卵巢大鼠模型及人体临床实验中，某些非甾体类抗雌激素显示出具有保留骨质作用。例如，三苯氧胺(由特拉华洲，威名顿市的Zeneca制药公司生产的用Novadex^_商标销售的枸橼酸三苯氧胺)是一种治疗乳腺癌有效的缓解剂，并且证明其对人体骨质具有雌激素拮抗样作用。然而，它在子宫内仍然是一种部分拮抗剂，因而这引起了一些关注。雷洛昔芬，一种苯噻吩抗雌激素，其在抑制骨质流失的同时，在对卵巢切除后的大鼠子宫增长的促进作用小于三苯氧胺。在文章“雌激素类似物组织选择性作用”中披露了关于组织选择性雌激素的合适的评论。Bone第17卷，第四期，1995年十月。181S-190S。

本发明提供了可用于生产抗雌激素和MMP抑制效用的药用化合物的新的中间体。如下结构的4-氨基甲酰甲氧基-甲氧基-苯甲酰氯化合物的用途公开在NL6402393中；1964；及1965年，62，7698中的化学文摘上。

在Sharpe，C.J.等人写的医药化学杂志，1972，15，523和Jones，C.D.等人写的医药化学杂志，1984，27，1057中公开了如下结构式4-(2-二烷基氨基-乙氧基)苯甲酰氯化合物的用途。同样地，在Huang，F.C.等人写的医药化学杂志，1990，33，1194中也公开了如下结构式的4-(2-喹啉甲氧基)苯甲酰氯化合物的用途。

发明概述