[发明专利]速激肽受拮剂2－(R)－(1－(R)－(3,5－二(三氟甲基)苯基)乙氧基)－3－(S)－(4－氟)苯基－4－(3－(5－氧代－1H,4H－1,2,4－三唑)甲基吗啉的多晶型物

说明书

本发明概要

本发明涉及新的多晶型物化合物2(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基吗啉。

本发明还涉及含有该新的多晶型化合物作为活性成分的药用制剂，以及在治疗某些疾病中该化合物及其制剂的应用。

本发明新的多晶型物为速激肽受体拮抗剂，可用于治疗或预防中枢神经系统疾病、炎症、疼痛或偏头痛、哮喘和呕吐。

与其他已知形式的2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基吗啉相比，在药用制剂中的热动力学稳定性和适用性方面本发明多晶型物具有其优点。

本发明背景

P物质的神经肽受体(神经激肽-1；NK-1)广泛地分布于哺乳动物的神经系统(尤其是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)，并且与调节许多不同的生物过程有关。这包括嗅觉、视觉、听觉和疼痛感觉的知觉、运动控制、胃的蠕动、血管舒张、分泌唾液和排尿。P物质(这里也称为“SP”)属于速激肽类天然出现的十一肽，后者被如此称谓是因为其能迅速促进血管外平滑肌组织的收缩。速激肽是按保留的羧基末端系列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂进行区分的。除SP之外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。通用名称以NK-1、NK-2和NK-3分别表示SP的受体、神经激肽A和神经激肽B。

P物质为在哺乳动物体内产生的药学上有活性的神经肽，它可以起血管舒张药、抑制药、刺激唾液分泌的作用，并可产生增加毛细管渗透性。根据剂量和动物疼痛应答性，它也能够在动物中产生止痛和痛觉过敏。

速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿耳茨海默氏病、多发性硬化症、缓减吗啡戒除症状、心血管的变化、浮肿(如热损伤引起的浮肿)、慢性炎症(如风湿性关节炎)、哮喘/支气管反应过度和其他呼吸疾病(包括过敏性鼻炎)、肠炎症(包括溃疡性结肠炎和Chrohn氏症)、眼损伤和眼炎症、增生的玻璃体视网膜病、过敏性肠综合症以及膀胱功能疾病(包括膀胱炎和膀胱逼肌反射过强)等方面应用已被详述。

人们还提出，速激肽受体拮抗剂还可用于以下疾病：抑郁症、精神抑郁症、慢性阻塞性气道疾病、超敏感性疾病(如对毒物常春藤)、血管痉挛疾病(如绞痛和Reynauld氏病)、纤维性和胶原疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射交感性营养不良(如肩/手综合症)、癖嗜病(如酒精中毒)、与紧张有关的体节疾病、神经病、神经痛、与免疫增强或抑制有关的疾病(如全身性红斑狼疮)、眼科疾病(如结膜炎和春季结膜炎等)、皮肤疾病(如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其他湿疹样皮炎)。

为了提供P物质和其他速激肽受体拮抗剂已进行了多方面的努力，以便更有效地治疗以上所述各种病症和疾病。在PCT出版物WO94/00440、EPO出版物0,577,394以及PCT出版物WO 95/16679中公开了某些吗啉和硫代吗啉类化合物作为P物质拮抗剂。尤其是化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基吗啉已作为PCT出版物WO 95/16679实施例75的标题化合物被公开。该化合物随后被证明是本申请称为II型的多晶型物。

药用化合物的形态是重要的，它涉及到合适剂量形式的研究，因为在进行临床和稳定性研究中如果化合物的形态不能保持恒定，那么应用和测定的准确剂量一批与另一批无从比较。一旦药用化合物作为产品应用，那么了解在各个剂型中应用的化合物的多晶型是重要的，以便保证生产过程应用相同形态的药物，以及在各个剂型中含有相同剂量的药物。因此，保证化合物是单一的多晶型或是一些多晶型的已知混合物是绝对必要的。此外，在药用制剂中，某些多晶型可能具有增加的热动力学稳定性，因此与其他多晶型相比是更合适的。本申请中的多晶型化合物具有相同的化学结构，但以不同的结晶排列。

附图说明

图1为I型2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基吗啉的粉末X射线衍射图。