[发明专利]7－溴－及7,7－二溴－头孢烷和头孢烯衍生物

说明书

本发明涉及新的7-溴-及7,7-二溴-头孢烷(cepham)和头孢烯衍生物，其制备方法以及含有它们的药用和兽用制剂。本发明的新化合物为强有效的蛋白酶(尤其是人白细胞弹性蛋白酶(HLE))的抑制剂，可用于预防、控制和治疗包括蛋白酶自由释放的疾病，尤其是气肿、转移、囊性纤维变性。

在回流的二甲苯中，加入少量对-甲苯磺酸重排6,6-二溴青霉烷酸甲酯-1-β亚砜只得到7,7-二溴-3-甲基头孢-3-烯-4-羧酸甲酯产物(R.B.Morin,B.G.Jackson,R.A.Mueller,R.R.Lavagnino,W.B.Sconlin,和S.L.Andrews；美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)1969,91,1401)。

在乙酐中将6,6-二溴青霉烷酸甲酯-1-β亚砜进行Pummer重排，从而得到2-乙酰氧基-甲基青霉烷(penam)、3-乙酰氧基头孢烷及7,7-二溴-3-甲基头孢-3-烯-4-羧酸甲酯的混合物(J.Peter Clayton,John H.C.Nayler,Michael J.Person和Robert Soughte,Beacham Research Laboratories；J.Chem.Soc.Perkin.TransⅠ1974,22-25)。 

利用碘化钠，电解Kamiya二硫化物(即3-苯基乙酰氨基-4-(2-苯并噻唑基二硫代)-氮杂环丁酮)，可以得到7-苯基乙酰氨基-3-β-碘代-3-α-甲基头孢烷，继而脱卤化氢形成3-甲基头孢烯(Torii,Sigeru；Tanaka,Hideo；Siroi,Takashi；Sasaoka,Michio；Saitoh,Norio；Nokami,Junzo；Tada,Nobuhito：化学通讯(Chem.Lett),1982(11)1829-32)。

通过在二氯甲烷中反应金属氟化物与不对称氮杂环丁烷酮二硫化物，随后再进行氧化，可以得到3-β-氟-3-α-甲基-头孢烷及其1-氧化物，但后者在7位上具有苯氧基乙酰氨基。通过2-β-卤甲基青霉烷与氟化银反应，也能得到3-β-氟-3-α-甲基7-苯氧基乙酰氨基头孢烷(Micetich,Roland G.；Betagen,Sucheta；Singh,Rajeshwar；Payne,Pamela；有机化学杂志(J.Org.Chem.),1987,52(5)915-18)。

Fujisawa研究组制备了3-溴-3-甲基7-苯基乙酰氨基和7-苯氧基乙酰氨基头孢烷的酯(Kamiya T.,Teraji T.Saito Y,Hashimoto M,Nakaguchi O.和Oku.T.：四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1973,3001；GB 1,453,301)，并且通过将它们环外脱溴化氢，用于制备头孢氯。

6-苯氧基乙酰氨基-2-β-溴甲基-青霉烷增环成3-甲基头孢烷的反应采用三苯基锡烷进行(Baldwin,Jack E.；Adlington Robert M；Kang,Tae Won；Lee,Eun；Scofield,Christopher J.：四面体(Tetrahedron)1988,44(18)5953-7)。采用三苯基锡烷使3-β-溴-3-α-甲基7-苯氧基乙酰氨基头孢烷均裂脱溴，可以制得相同产物(Baldwin Jack E.；Adlington,robert M.；Kang,tae Won；Lee,Eun；Scofield,Christopher J.:J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987,(2)104-6)。

3-甲基-3-卤代-7-苯氧基乙酰氨基头孢烷亚砜与金属盐(尤其是汞盐)反应能够产生3-亚甲基头孢烷化合物(Corfield J.R.和Taylor,C.G.,1978,四面体通信《Tetrahedron Lett.》2915)。