[发明专利]制备16β－甲基甾族化合物的中间体

说明书

本申请是申请日为1995年6月1日、申请号为95106623.4的中国专利申请的分案申请。

本发明的目的之一是16β-甲基甾族化合物制备方法和中间体。

因此，本发明的目的之一是制备式(Ⅰ)化合物的方法：

其特征在于，用一种脱水剂对式(Ⅱ)化合物进行处理，以使得到式(Ⅲ)化合物；

其中环A和B代表以下基团：或其中K代表一个氧代基或是化学式如下的氧代基的保护基：n等于2或3,R₁代表醚或酯的残基，式(Ⅲ)中A和B具有已指出的含义，当K代表氧代基时，将式(Ⅲ)化合物与该氧代基的合适的保护剂反应，以得到上面定义的其中的K不是氧代基的相应的式(Ⅲ)化合物，将这种式(Ⅲ)化合物与有机金属甲基化试剂反应，以便在中间体亚胺水解后得到式(Ⅳ)的甲基酮：

将式(Ⅳ)化合物在碱性介质中用环氧化试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物：

将其第20位上的酮基保护起来，以得到式(Ⅵ)化合物：

其中K′代表与K相同或不同的以下化学式的酮官能基保护基团：n的定义同前，将式(Ⅵ)化合物用有机金属甲基化试剂处理，以便得到式(Ⅶ)的16β-甲基衍生物：将此化合物中3位和20位上的酮基去保护，得到所预期的式(Ⅰ)产物。

当R₁表示醚残基时，它可以是本领域技术人员所了解的以这种形式保护第3位的任何残基，它特别可以是有1到6个碳原子的烷基、有3到8个碳原子的烷氧基烷氧烷基、有6到10个碳原子的芳基或有7到12个碳原子的芳烷基。

当R₁代表烷基时，它是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。

当R₁代表烷氧基烷氧烷基时，其实例为甲氧基乙氧甲基。

当R₁代表芳烷基时，其实例有苄基或苯乙基。

当R₁代表芳基时，其实例有苯基或取代的苯基，特别是被一个或多个烷基取代的苯基。

当R₁代表醚残基时，它还可以是一个甲硅烷基化的基团，例如三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，也可以是一个三芳基甲硅烷基，例如三苯基甲硅烷基或者二芳基烷基甲硅烷基，如二苯基叔丁基甲硅烷基。

当R₁代表酯残基时，它可以本领域技术人员已知的以这种形式保护第3位的任何残基，特别可以是一个-COR₁基团，其中R₁是上面定义的烷基、芳基或芳烷基。

第3位的酮官能基的保护是用本领域技术人员已知的方法进行的。例如，特别是可以使用化学式为HO-(CH₂)_n-OHHS(CH₂)_n-SH或-HO-(CH₂)_n-SH的混合二醇、二硫醇或硫醇，在酸性介质中，例如在催化剂数量的浓盐酸或氢溴酸及对甲苯磺酸存在下，或者在路易斯酸存在下(如氯化锌、四氯化钛或最好是醚合物形式的三氟化硼)进行。也可以使用甲基乙基二氧戊环在酸(例如上面提到的一种)存在下进行。

也可以使用烷基、烷氧基烷氧烷基、芳烷基或者芳基卤化物在中间会形成烯醇化物的一种碱(例如氢化物、醇化物或碱金属氢氧化物)存在下进行。

也可以在上述的碱性介质中使用三烷基、三芳基或二芳基烷基甲硅烷基卤化物。

还可以使用合适的酰基氯在碱存在下进行，所述的碱可以是含氮碱，例如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶，或者是无机碱，特别是氢化物、醇化物或碱金属氢氧化物。

脱水剂特别是指磷酰氯，最好是在例如吡啶之类的叔胺存在下使用。也可以使用路易斯酸、例如氯化铁、三氟化硼及其络合物(如醚合物)、四氯化钛、氯化铝或氯化锡；无机酸，例如硫酸、磺酸(如对甲苯磺酸或氯磺酸。或者诸如甲磺酰氯等衍生物)。

生成甲基酮的有机金属甲基化试剂的实例有镁化合物、锂化合物、镉化合物或者铜的衍生物，例如CH₃Cu、(CH₃)₂CuMg或(CH₃)₂CuLi。特别优选镁化合物，例如卤化甲基镁或甲基锂。

上述操作在溶剂中进行，该溶剂优选为一种醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，但是也可以是芳族溶剂，例如甲苯和二甲苯。也可以在醚-芳族溶剂混合物中进行操作。