[发明专利]四氢叶酸的天然立体异构体在制备药物制剂中的用途

说明书

本发明涉及四氢叶酸的天然立体异构体在制备用于调节同型半胱氨酸水平，尤其是促进半胱氨酸再甲基化的药物制剂中的用途。其临床应用范围包括同型半胱氨酸水平的所有异常情况，尤其是预防和治疗心血管疾病，及预防神经管营养缺乏症。

本申请文件中的“四氢叶酸的天然立体异构体”代表5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸或(6S)-四氢叶酸，或其药学上相容的盐。

作为药物，四氢叶酸迄今主要以5-甲酰-5，6，7，8-四氢叶酸(甲酰四氢叶酸)或5-甲基-5，6，7，8-四氢叶酸的钙盐形式用于治疗巨成红细胞叶酸缺乏性贫血；作为癌症治疗中增进叶酸拮抗剂(尤其是氨基喋呤和氨甲喋呤)相容性的解毒剂(抗叶酸救助剂)；用于增强氟化嘧啶的疗效；用于治疗牛皮癣和类风湿性关节炎等自身免疫疾病；用于增进某些抗寄生虫药-如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲噁唑-的相容性以及用于降低化疗中双去氮杂(dideaza)-四氢叶酸的毒性。

同型半胱氨酸是由蛋氨酸去甲基化形成的一种含有硫醇的氨基酸。在体液中，同型半胱氨酸以二硫化物(同型胱氨酸)、混合二硫化物和环氧产物(同型半胱氨酸硫代内酯)等氧化态存在。

高同型半胱氨酸血症是一种可以有各种先天的或后天的原因引起的临床疾病。这种疾病导致同型半胱氨酸在血液和尿液中的浓度增加。

高同型半胱氨酸血症的最常见类型是由缺乏胱硫酮β-合成酶导致的，此酶存在于同型半胱氨酸经胱硫醚转化成半胱氨酸的B₆依赖性的反硫化路径中。另一类型是由于缺乏5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶导致的，此酶为同型半胱氨酸转化成蛋氨酸的B₁₂-依赖性转化提供底物5-甲基-(6S)-四氢叶酸。肾功能紊乱也会导致高同型半胱氨酸血症。在所有这些情况中，“高同型半胱氨酸血症”一词表示血液中同型半胱氨酸浓度暂时或持久的增加，并有时伴以同型半胱氨酸尿液分泌的增加。

高同型半胱氨酸血症导致一系列疾病，表现为严重的血管、眼、神经系统和骨骼系统的疾病。

各种临床研究已表明血清中同型半胱氨酸水平的增加与发生心血管疾病之间有明确关联。同型半胱氨酸血症被认为是心血管疾病中一项独立的危险因素。在K.L.Resch(ed.)，Risikofaktor Homocystein Daten-Fakten-Strategien[Homocysteine Risk Factor-Data-Facts-Strategies]，Gesellschaftfur Medizinische Information ISBN 3-980 45 36-0-X.中可以看到这方面综合的信息，关于高同型半胱氨酸血症与动脉硬化的相互关系可参考L.J.Fortin et al，临床生物化学，Vol.28(2)，1995，pages 155-162。在J.L.Mills etal，Supplement Publication to the Ceres Forum on June 14，1995，1996pages 756S-760S记载了高同型半胱氨酸血症和神经管营养缺乏症。

四氢叶酸的天然立体异构体在制备用于调节同型半胱氨酸水平的药物制剂中的用途迄今既未被提出，也未见记载。

现已发现含有四氢叶酸天然立体异构体的药物制剂在调节四氢叶酸水平，尤其在促进同型半胱氨酸的再甲基化方面的用途。

四氢叶酸的天然立体异构体指5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或(6S)-四氢叶酸的化合物，或其药学上相容的盐。一般在叶酸代谢中其还原型能相互转化，所以制剂中习惯使用还原型叶酸。然而，由于5-甲基-(6S)-四氢叶酸作为甲基供体直接参与由同型半胱氨酸生成蛋氨酸的甲基转移反应，所以优选5-甲基-(6S)-四氢叶酸和其药学上相容的盐。尤其是在缺乏亚甲基四氢叶酸还原酶时使用这种叶酸，缺乏这一酶意味着如功能受限或活性降低等疾病。在此应将热不稳定性亚甲基四氢叶酸还原酶的存在作为最常见的一种亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症提出。在这种情况下，四氢叶酸的转化是有限的，从而其只能有限地参与甲基化反应。

药学上相容的盐应既是药理学上相容同时药剂学上也相容。这些药理学和药剂学相容的盐可以是碱金属盐或碱土金属盐，优选钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。