[发明专利]N－取代的氮杂环化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的其中取代烷基链构成N-取代部分的氮杂环化合物或其盐、其制备方法、含有它们的组合物、这些化合物在制备用于临床治疗疼痛性、痛觉过敏性和/或炎性疾病的组合物中的应用以及所述疼痛性、痛觉过敏性和/或炎性疾病的治疗方法，其中C-纤维在上述疾病中通过引起神经原性疼痛或炎症而发挥其病理生理学作用。本发明还涉及应用本发明化合物降低血糖和/或抑制胰岛素拮抗性肽类，例如CGRP或淀粉不溶素(amylin)的分泌、循环或作用，已知本发明化合物可以干扰含有C-纤维的神经肽。因此，本发明适用于非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的抗胰岛素性治疗，以改善葡萄糖耐量以及与衰老有关的肥胖。

发明背景

神经系统对炎症反应产生深刻的影响。逆行刺激感觉神经会导致局限性血管舒张和血管渗透性增高(Janecso等人，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.),1967,31,138-151)，并且在注射已知存在于感觉神经中的肽类后可以观察到类似反应。据此以及其他数据得出的假设是，从感觉神经末稍释放出的肽类介导了组织内的多种炎症反应，所述组织可例如是皮肤、关节、泌尿道、眼、脑脊膜、胃肠道和呼吸道。因此，抑制感觉神经肽的释放和/或活性可以有效治疗例如关节炎、皮炎、鼻炎、哮喘、膀胱炎、齿龈炎、血栓静脉炎、青光眼、胃肠疾病和偏头痛。

此外，CGRP对骨骼肌糖原合酶活性及肌糖代谢的有效作用以及这种肽通过神经兴奋从神经肌肉接头释放的概念提示了，CGRP可以在骨骼肌糖代谢中通过使磷酰化葡萄糖远离糖原储备并进入到糖酵解及氧化途径中而发挥其生理学作用(Rossetti等人，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.).264.E1-E10,1993)。这种肽可以在生理条件(例如运动)下作为细胞内糖运输的重要生理性调节剂；也可以有助于病生理条件(例如NIDDM或与老龄化有关的肥胖)下的低胰岛素作用和骨骼肌糖原合酶(Melnyk等人，肥胖研究，3,337-344,1995)，其中CGRP在循环血浆内的水平明显升高。因此，在与2型糖尿病或衰老有关的抗胰岛素性治疗中，抑制神经肽CGRP的释放和/或活性十分有效。

在美国专利号4,383,999和4,514,414以及EP236342和EP231996中，申请保护了N-(4,4-二取代的-3-丁烯基)氮杂环羧酸的某些衍生物作为GABA摄取抑制剂。在EP342635和EP374801中，分别以肟醚基和乙烯醚基构成N-取代基部分的N-取代氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂。此外，在WO9107389和WO9220658中公开了N-取代的氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂。EP221572描述了作为GABA摄取抑制剂的1-芳氧基烷基吡啶-3-羧酸。

WO9518793公开了N-取代的氮杂环化合物，其中含有2至4个碳原子的未取代烷基链构成了N-取代基部分。

发明概述

本发明涉及通式Ⅰ化合物，其中X、Y、Z、M₁、M₂、R¹至R²⁰、r、s、n、m和p在本发明详细描述部分进行定义。

本发明化合物适用于治疗、预防、消除、减轻或改善与所有疼痛性、痛觉敏感性和/或炎性病症有关的其中C-纤维起病生理作用的病况，例如神经原性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙瘁和类风湿性关节炎，以及由胰岛素拮抗性肽类的分泌和循环引起的或有关的适应症，例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及与衰老有关的肥胖。

另一方面，在本发明的范围内还包括含有至少一种通式Ⅰ所示化合物或其可药用盐作为活性组分以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。

本发明的又一方面提供了一种治疗其中C-纤维起病生理学作用的疼痛性、痛觉过敏性和/或炎性病症的方法，此类病症可例如是神经原性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙瘁和类风湿性关节炎；以及一种由胰岛素拮抗性肽类(例如CGRP或淀粉不溶素)的分泌和循环引起的或有关的适应症的治疗方法，此类适应症可例如是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及与衰老有关的肥胖。所述治疗方法可以被描述为对需治疗对象的上述适应症之一的治疗，其中包括给所述对象施用神经病学有效量的本发明化合物或其可药用盐的给药步骤。