[发明专利]免疫原性复合物,其用途和制备方法以及包含它的疫苗

说明书

本发明涉及包含糖类衍生物的新的免疫原性复合物，它可用作药物，尤其可用作疫苗。

蛋白质和多糖是在细菌和真菌中遇到的两类主要表面抗原，并且根据它们的抗原特性，是用于设计疫苗的极好的工具。然而，无副作用的特定疫苗的开发需要使用主要为肽或寡糖的低分子量的接种抗原。这些抗原以及高分子量的其它物质，如多糖本身不能诱导高且长效的免疫应答。

细菌多糖在制备疫苗中的潜力出现于二十世纪初。这些化合物的确在一些革兰化阳性和阴性细菌的结构以及致病性中起主要的作用。两类细菌多糖是作为疫苗剂的极好的候选物。它们是来自细菌荚膜的多糖，和来自革兰氏阴性细菌外膜脂多糖(LPS)的多糖。

它们是本质上由糖类部分组成的聚合物，并且其中该分子的一部分暴露于细胞表面。它由给定细菌种类的特征性重复单元的直链构成，且其中重复单元数目可从一变化至几百，从而解释了它们有时有非常高的分子量。各重复单元本身由一些通过糖苷键相互连接的单糖组成，通常为1-7个单糖残基。后者可或大或小程度上被无机基团，如磷酸盐或被有机基团，如酸，胺，醇，脂肪酸或氨基酸取代。

无论它们是从细菌荚膜分离的多糖或是革兰氏阴性细菌外膜的脂多糖，细菌多糖表位(少量不同的表位)的重复特征的确使它们成为了T-依赖性免疫原。在幼儿，这导致不存在对这些抗原的免疫应答，在成人不存在免疫记忆(无细胞类型的免疫应答，很少或没有回忆效果，对IgM类型的有限的抗体应答)。

包含多糖提取物的疫苗已证实在成人中25-50μg的低剂量相对有效。目前基于细菌多糖的疫苗包括抗下面感染的疫苗：——脑膜炎奈瑟氏球菌感染：抗A,C,W135和Y组菌株的四价疫苗，——肺炎链球菌感染：混合23种荚膜多糖血清型的多价肺炎疫苗，——伤寒沙门氏菌感染：由伤寒沙门氏菌荚膜多糖构成的疫苗。然而，这些疫苗尤其在幼儿中无效。

在抗伤寒沙门氏菌的疫苗策略中已试验了其它方法。的确，沙门氏菌属的细菌为具有消化趋性的毒性肠细菌，其为人和许多脊椎动物的病原体。沙门氏菌属一般由多于2000个不同的血清型构成。由这些细菌诱导的主要疾病为(对于综述参见：Le Minor,L,1987，医学细菌学中的沙门氏菌，L.Le Minor和M.Veron编，药物科学Flammarion Paris,p.411-427,Pegues,D.A.和Miller,S.I.1994，包括伤寒的沙门氏菌病，Curr.Opin.Infect Dis.7,616-623)：——在动物，毒感染：·对一些种类具有特异性，绵羊中的绵羊流产沙门氏菌，家禽中的鸡沙门氏菌·非特异性，由所谓“遍在性”血清型(鼠伤寒沙门氏菌，肠炎沙门氏菌等)引起，——在人类：·伤寒(伤寒沙门氏菌)和副伤寒(甲型、乙型和丁型副伤寒沙门氏菌)，·食物毒素感染，对于它们最常归罪的血清型是鼠伤寒沙门氏菌，肠炎沙门氏菌和巴拿马沙门氏菌。

目前，可从市场上购得三种类型的抗伤寒疫苗(对于综述参见：Levine,M.M.,Hone,D.M.,Stocker,B.A.D.和Cadoz,M.,1990，在新一代疫苗中的抗伤寒的新的及改进疫苗，G.C.Woodrow和M.M.Levine编，Marlel Dekker Inc.New York and Basel,p.269-287,Jalla,A.G.S.,Sazawal,S.和Bhan,M.K.,1994，伤寒疫苗进展，Indian J.Pediatr.61 321-329)：--灭活疫苗

可注射形式的“灭活细菌疫苗”类型是最老的疫苗形式。它们为每剂可包含5-10亿细菌的液体形式的疫苗。通过加热和/或用化合物，如丙酮，福尔马林或苯酚处理灭活细菌。取决于它们包含的细菌血清型，具有--抗伤寒疫苗：在此类中存在的是来自美国WYETH-AYERST公司的特殊产品“伤寒疫苗”，或来自英国WELLCOME公司的“伤寒单价”，——抗伤寒/副伤寒疫苗：在此第二类中存在的是来自法国PASTEUR的疫苗“Vac TAB”或来自意大利BIOCINE SCLAVO的“Typhidrall”。

在法国，疫苗TAB(PASTEUR)是混合了伤寒沙门氏菌，甲型和乙型副伤寒沙门氏菌的三价液体灭活的全细菌疫苗。实际上，其相对功效局限于T效价。该疫苗为反应原性：在三分之一的病例中它导致早熟的局部和全身反应。经皮下途径，以2-4周的间隔进行2-3次注射，接着进行加强注射。在法国，目前仍施用于一些专业人员，包括军队和卫生行业的规定实际上不再合理。在军事部门，现使用一种非商业化的单价T疫苗。