[发明专利]用肿瘤坏死因子-α治疗囊肿病

说明书

发明领域

本发明是关于对囊肿病的治疗。更具体地说，本发明是关于，通过给予肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或者给予刺激TNF-α产生的药剂来治疗肾多囊肿病(polycystic kidney disease)。

发明背景

有许多种会导致形成包含半固体或液体物质囊肿的人类疾病，囊肿的内含物有时是来自正常的滞留液(例如皮脂囊肿可包含有来自阻塞的皮脂腺的液体)，或者是来源于寄生物感染。良性囊肿可发生在卵巢，脾，肺，肾脏和肝脏，在此它们通常是先天性的。某些先天性囊肿起源于胚胎畸形的发育障碍，而另一些囊肿是疾病状态的直接结果。

肾多囊肿病(PKD)是一种特征为在整个高度扩大的肾中，存在大量充液囊肿的疾病(Gabow et al,Diseases of the Kidney,Schrieret al.eds.1992)。对于人类，PKD可以以常染色体显性(ADPKD)或常染色体隐性(ARPKD)的形式遗传。ADPKD是人类最常见的显性遗传性肾病，发生频率大约是800人中有1人。ARPKD的发生频率大约是1000人中有1人。临床上PKD是晚期肾病的主要原因。显微解剖，组织化学和免疫学研究显示，ARPKD肾中的囊肿是由髓质收集管的扩张病灶形成的(Mc Donald,Semin.Nephrol 11:632-642,1991)。已发现至少有3个不同的基因座突变与人类ADPKD相关联，包括在染色体16上的PKDl，在染色体4上的PKD2，以及尚未在染色体中定位的PKD3(Reeders et al,Nature,317:542-544,1985；Kimberlinget al,Genomics,18:467-472,1993；Daoust et al,Genomics,25:733-736,1995)。在人染色体6上发现了ARPKD的突变(Zerres et al,Nature Genet.,7:429-432,1994)。对于在PKDs中导致囊肿扩大和肾功能逐渐衰竭的分子机理还没有完全了解。除了透析和移植可缓解之外，对于PKD还没有预防或治愈的方法。

在1977年，曾报导在C57BL/6J小鼠自发地发生了隐性先天性肾多囊肿(cpk)病(Premmger et al,J.Urol,127:556-560,1982)。已测定cpk突变的基因在小鼠染色体12(Davisson et al,Genomics,9:778-781,1991)。对C57BL/6-cpk/cpk小鼠肾的不良发育和PKD的发展过程已有详细的描述(Preminger.同上；Mandell et al,Am.J.Pathol.113:112-114,1983)。受影响动物的生育表现正常，而它们的近曲肾小管具有微小的膨胀。这些扩大的肾小管将发展成为囊肿。在10-13天鼠龄，有可能通过由于非常扩大的肾而引起的突出腹部来识别结合的cpk/cpk动物。10-12天之后，由于髓质收集小管膨胀，另一些囊肿迅速形成。从而使肾迅速扩大，在第24天肾的重量几乎达到2.0g，相比之下，同样鼠龄的正常肾大约为0.18g。在囊肿扩大的同时，非囊肿的肾单位也随之凋亡丧失(Woo,New Engl.J.Med,333:18-25,1995)。伴随着肾的扩大，肾功能逐渐下降，至24天鼠龄时血尿氮(BUN)达到120mg/dL。至28-35天鼠龄，多囊肿小鼠由于肾衰竭逐渐昏迷，死亡。