[发明专利]聚氨基葡糖药物投递系统

说明书

                     优先权

本申请基于1996年6月11日提交的美国临时申请第60/019543号，根据35U.S.C.§119(e)要求优先权。

                    发明的领域

概括地说本发明是关于一种新的药物投递系统。具体地说，本发明是关于一种包括修饰的铁/聚氨基葡糖微粒和聚氨基葡糖配方化合物的药物投递系统，它提供了增强的经口服给药的药物投递效果。另一方面，本发明还涉及一种用于口服投递治疗或预防物质的聚氨基葡糖基质。

                       发明的背景

发展有效的药物投递系统是制药工业中研究和开发的必要部分。至今市场可得到的几种投递载体包括：简单的丸剂、锭剂、静脉注射溶液、软膏、鼻喷雾剂、透皮贴剂、滴眼剂等。为了能持续地延时释放药物，投递措施尤其包括，可维持积蓄形成的延时释放丸剂，渗透泵和组合物。对生物聚合物的鉴定和合成已导致发展了更先进的投递系统，从而改善了口服给药的方式〔Langer，Science 249：1527-1533(1990)〕，并可能克服与生物活性丧失有关的问题，其生物活性丧失是由于药物在消化道内降解而引起，并因此导致药物的有效度降低。特别有意义的是一些小的生物聚合物颗粒，它们能有效地捕获药物，保护药物免受消化道杂乱环境的影响，并最终增加药物在胃肠道内的吸收。

几丁质，聚-β-(1→4)连接的N-乙酰基-D-葡糖胺，是一种自然界存在丰富的生物多聚物，它具有几个特点使之适合于用作药物投递载体，包括在稀酸溶液中适中的溶解度和对有机化合物的高亲和性。几丁质的脱乙酰基形式，聚氨基葡糖，具有类似于葡糖氨基聚糖的结构特征，在结缔组织修补重建中显得特别有前途，作为外源性基质〔Muzzarelli et al.，Biomaterials 9：247-252(1988)〕此外，聚氨基葡糖刺激巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的活性和产生白介素1的能力，暗示有可能把它用作药物载体，对免疫系统受压剂的肿瘤患者给药。同上文献，这些特性已引导研究者试验各种聚氨基葡糖制剂，希望得到一种可能的药物投递赋形剂，它本身能经受住胃中的环境，同时能保护所结合的药物，并且，使药物能延时释放。

过去的努力主要是针对聚氨基葡糖制剂，用局限性的体外试验法，测定这种制剂保持完整性和提供持续地药物释放的能力。早期的体外试验研究暗示，简单的干燥聚氨基葡糖凝胶可能具有作为药物持续释放载体的潜在性用途〔Miyazaki，et al.，Chem.Pharm.Bull.29：3067-3069(1981)〕。近来的研究是将聚氨基葡糖微球或凝胶与例如下列成分共同配制：交联戊二醛〔Thacharodi和Ro，Biomaterial  16：145-148(1995)；Chandy和Sharma，Biomaterials 14：939-944(1993)〕；藻酸盐〔Alexakis，等人，Appl.Biochem.Biotechnol.50：93-106(1995)；Polk，等人，J.Pharm.Sci.83：178-185(1994)；Miyazaki等人，Biol.Pharm.Bull.17：745-747(1994)；Filiprovic-Grcic，等人，Intl.J.Pharm.116：39-44(1995)；Bodmeier和Paeratakwl.J.Pharm.Sci.78：964-967(1989)〕；含有抗衡离子如三聚磷酸盐或氯化钙的藻酸盐〔Bodmeier，等人，Pharm.Res.6：413-417(1989)〕，单独的三聚磷酸盐〔Sezer和Akbuga，Inel.J.Pharm.121：113-116(1995)〕；以及氢氧化钠/甲醇〔Chandy和Sharma Biomaterials13：949-952(1992)〕。

掺合有铁的聚氨基葡糖制剂似乎仅限于铁被捕获在聚氨基葡糖微球中的一种情况，并且然后再以脂质体或者白蛋白包被，以便调节铁从微球中释放的速度〔Chandy和Sharma，Biomaterils 17：61-66(1996)〕。在那种制剂中，来自FeCl₃的铁是被捕获的“药物”，而不是聚氨基葡糖微球本身的整个成分。而且，对铁的捕获受到将增溶聚氨基葡糖喷雾进入NaOH/甲醇溶液的影响，这种喷雾可产生直径大约1毫米大小的聚氨基葡糖微粒。