[发明专利]抗体与人B7.1和B7.2之间独特结合相互作用的鉴定

说明书

                         发明领域

本发明涉及特异于B7.1抗原(CD80)的单克隆抗体的鉴定和应用。本发明更具体地涉及能抑制人B7.1抗原与CD28受体结合，但不能抑制B7.1与CTLA-4受体结合的单克隆抗体或其灵长化(primatized)形式的鉴定和应用。因此，本发明涉及识别B7.1抗原上除CTLA-4受体结合位点外的特异性位点的单克隆抗体或其灵长化形式的鉴定和应用。

本发明还涉及识别人B7.1抗原上的特异性位点并能抑制IL-2产生的单克隆抗体或其灵长化形式。

本发明还涉及含有特异于B7.1抗原的单克隆或灵长化抗体的药物组合物，及其作为免疫抑制剂的用途，所述免疫抑制剂通过调节B7：CD28途径，可治疗例如自身免疫病和预防器官排斥。

                         发明背景

长期以来，人们已经意识到免疫学，血液学和肿瘤学之间存在临床交叉。由血液学或肿瘤学专家治疗的很多疾病在其病理生理学上既具有自身免疫的成分又具有免疫缺损的成分，这使得血液学专家广泛应用免疫抑制药物疗法，而肿瘤学专家则寻求能增强对肿瘤的内源性免疫力的免疫学辅助物。迄今为止，这些干预一般由非特异性方式的免疫抑制和免疫刺激组成。除这些干预的效力有限外，其非特异性所致的毒性也限制了它们全面的成功，因此，已经在寻求其它的策略。

阐明数目快速增加的细胞表面分子的功能作用为免疫学与临床血液学和肿瘤学的一体化作出了巨大贡献。在免疫和造血系统的细胞中已鉴定出将近200个细胞表面抗原(Schlossman SF，Boumsell L，Gilks JM，Harlan T，Kishimoto，C Morimoto C，Ritz J.，Shaw S，SilversteinRL，Springer TA，Tedder TF，Todd RF：CD抗原(1993)，血液83：879，1994)。这些抗原代表的是受谱系限制的和更广泛分布的分子，其中所述分子参与多个过程，包括细胞识别，粘着，增殖的诱导和维持，细胞因子分泌，效应物功能，甚至细胞死亡。

对这些分子功能属性的认识促进了操纵免疫应答的新尝试。尽管参与细胞粘着和抗原特异性识别的分子以前曾被评价为治疗性免疫学干预的靶，但最近人们着力研究的是被称为共刺激分子的细胞表面分子亚组(Bretscher P：“21年后，淋巴细胞活化的双-信号模型”，今日免疫学，13：73(1992)；Jenkins MK，Johnson JG：“参与T细胞共刺激的分子”，免疫学最新看法，5：351(1993)；Geppert T，Davis L.Gur H.WacholtzM.Lipsky P：“参与T细胞活化的佐细胞信号”，免疫学评论，117：5(1990)；Weaver CT，Unanue ER：“抗原呈递细胞的共刺激功能”，今日免疫学，11：49(1990)；Stennam RM，Young JW：“抗原呈递细胞产生的信号”，免疫学最新看法，3：361(1991))。共刺激分子不会引发但能产生和扩大抗原特异性T细胞应答和效应物功能(Bretscher P：“21年后，淋巴细胞活化的双-信号模型”，今日免疫学，13：73(1992)；Jenkins MK，JohnsonJG：“参与T细胞共刺激的分子”，免疫学最新看法，5：351(1993)；GeppertT，Davis L.Gur H.Wacholtz M.Lipsky P：“参与T细胞活化的佐细胞信号”，免疫学评论，117：5(1990)；Weaver CT，Unanue ER：“抗原呈递细胞的共刺激功能”，今日免疫学，11：49(1990)；Stennam RM，YoungJW：“抗原呈递细胞产生的信号”，免疫学最新看法，3：361(1991)；JuneCH，Bluestone JA，Linsley PS，Thompson CD：“CD28受体在T细胞活化中的作用”，今日免疫学，15：321(1994))。