[发明专利]非肽缓激肽拮抗剂用于治疗和预防肝脏疾病及有关的并发症

说明书

缓激肽和同族的肽是能引起炎症和疼痛的并且作用于血管的体内固有的物质。由EP-A 622361、US 5,212,182、US 5,216,165、US5,438,064、WO 9604251和未公开德国专利申请P19610784.9已知取代的、稠合的杂双环和其用作缓激肽-受体拮抗剂的用途及其作为药剂用于控制由缓激肽促成、引起或促进的状态。

令人惊异的是现在发现，这类结构的非肽的缓激肽-拮抗剂还适合作为药物用于治疗慢性纤维变性的肝脏疾病(肝硬化和肝纤维化)和急性肝脏疾病和预防并发症，特别是用于预防或者治疗门静脉高压，代偿机能障碍现象如腹水，水肿形成，肝肾综合证，血压过高的胃病和结肠病，脾肿大以及通过门静脉高压，侧支循环和充血所致的在胃肠道内的出血并发症和由于慢性肌活动过度循环情况所致的一种心脏病及其后遗症。

非肽的缓激肽-拮抗剂适合作为在用CCl₄诱发的大鼠肝纤维化模型中显示出一种排钠利尿的效果的化合物。

适合的非肽的缓激肽-拮抗剂尤其是式(I)的肽及其生理耐受盐：其中各符号具有下述意义：D为1.式(II)基团：

2.式(III)-(VI)基团E为1.式(VII)基团：

2.氢、卤素、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷硫基、(C₁-C₄)烷氧基、其中后三种基团中的一或多个氢原子可被氟取代；X¹为氮或C-R⁴；X²为氮或C-R⁵；X³为氮或C-R⁶；X⁴为氧、氮或N-R⁷；R¹、R²相同或不同并为氢、卤素、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基；R³为氢、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₆-C₁₂)芳基、(C₁-C₃)烷基-(C₆-C₁₂)芳基、(C₃-C₅)链烯基、(C₁-C₄)烷氧基、CO₂R¹¹；R⁴为氢、卤素、(C₁-C₄)烷基、羟基、(C₁-C₄)烷硫基、氨基、(C₁-C₄)烷基氨基、(C₁-C₄)二烷基氨基、(C₁-C₄)烷氧基，其任选地被羟基、(C₁-C₄)烷氧基、氨基或(C₁-C₄)烷基氨基取代，或(C₆-C₁₂)芳基，其任选地被(C₁-C₄)烷基或CO₂R¹¹取代；R⁵为1.氢或(C₁-C₄)烷基R⁶为1.氢、卤素、(C₁-C₄)烷基、羟基、(C₁-C₄)烷硫基、氨基、(C₁-C₄)烷基氨基、(C₁-C₄)二烷基氨基、(C₁-C₄)烷氧基，其任选地被羟基、(C₁-C₄)烷氧基、氨基或(C₁-C₄)烷基氨基取代，或(C₆-C₁₂)芳基，其任选地被(C₁-C₄)烷基或CO₂R¹¹所取代；