[发明专利]使用1，1，2-三苯基丁-1-烯衍生物治疗阿尔茨海默病

说明书

阿尔茨海默病(AD)是一种脑退化疾病，临床特征表现为渐进性丧失记忆、识别力、理性、判断力和情绪稳定性、逐渐导致严重精神失常以致最后死亡。AD是老年人渐进性精神失常(痴呆)的一个常见原因，AD被认为是美国第四位的最常见导致死亡的医学原因。在世界的各种人种和种族中均有AD病发生，并且成为现在和未来公众健康问题。该病目前估计大约折磨单独美国就约有2～3百万人。目前，AD证明为不治之症。

AD患者的大脑表现出神经元退化和特征性的损伤，后者指各种淀粉样变性的蚀斑、血管淀粉样变性血管病以及神经原纤维缠乱。大量的这类损伤，尤其是淀粉性变样的蚀斑和神经原纤维缠乱，一般在AD患者脑中的许多区域被发现，这些区域对记忆和识别功能很重要。在不患临床AD的多数老年人脑中，发现了较少数目的更受限制解剖分布的这种损伤。淀粉样变性蚀斑和血管淀粉样变性血管病的特征也表现为个体脑中具有Trisomy(三体性)21(Down综合症)和具有Dutch型(HCHWA-D)的淀粉样变性的遗传性大脑出血。目前，对AD的确诊需要在死于该病的病人脑组织中发现前述损伤，或者罕见地，在侵入性脑手术过程中取出的脑组织的小活体组织检查样品中发现。

许多证据表明，特定淀粉样变性蛋白，即β-淀粉样变性蛋白(βAP)，的渐进性大脑沉积，在AD的发病机理中具有种子的作用。参见Selkoe，(1991)，神经元(Neuror)6：487。最近，已经表明βAP从培养物中生长的神经元细胞中释放出来，并且在正常人和AD患者的脑脊髓液中均存在。参见Seubert等人，(1992)自然(Nature)359：325-327。

几组(试验)已证实蚀斑病理的一个可能相关因素是βAP对培养的神经元的直接神经毒性。最近已报道与TGF-β的共治疗可以减少βAP的神经毒性。(Chao等人，神经科学学会摘要(Soc.Neurosci.Abs.)，19：1251(1993))。

最近，除了直接神经毒性外，可能由βAP引起的AD脑中的炎症反应，也对该病的病理有作用。NSAID吲哚美辛的限制性临床试验表明了可减缓阿尔茨海默痴呆症的进程(Rogers等人，科学(Science)，260：1719-1720(1993))。欧洲专利申请0659418 A1，公开了使用某些苯并噻吩抑制AD。

虽然对AD机理的研究有所进展，但仍需要开发治疗该病的组合物和方法。治疗方法应优选基于可以增加脑中TGF-β表达的药物，从而可以减轻与AD相关的β-淀粉样变性肽介导的神经毒性和炎症反应。

本发明涉及抑制阿尔茨海默病的方法，包括给予待治的个体有效量的式I化合物或其药物可接受的盐：

其中，R¹和R²可以相同或不同，前提是：当R¹和R²相同时，每个均为甲基或乙基，和当R¹和R²不同时，其中一个为甲基或乙基，另外一个为氢或苄基。优选的式I化合物中R¹和R²为甲基。优选的盐为柠檬酸盐。

本发明涉及抑制阿尔茨海默病的方法，术语“抑制”定义为包含它的通常可接受的意义，包括预防性治疗一个病人以防止这些病症的一种或多种的发生，持续地检查该疾病的症状，和/或治疗这些症状。因此，合适地讲，本发明方法包括医学治疗和/或预防治疗两种。

本发明这一方法的实施包括给予待治的个体有效量的式I化合物或其药物可接受的盐：

其中，R¹和R²可以相同或不同，前提是：当R¹和R²相同时，每个均为甲基或乙基，和当R¹和R²不同时，其中一个为甲基或乙基，另一个为氢或苄基。

式I化合物为本领域已知的，通过美国专利5,047,431记载的方法基本上可以制备，该文献在此引入作为参考。