[发明专利]多磷酸盐或孕酮和雌激素兴奋剂组合治疗骨质疏松症

说明书

骨质疏松是由于各种病因学原因引起的一组疾病，但它们的共有特征是单位体积的净骨重损失。这种骨重损失的后果就是骨架构架功能的丧失，不能给身体提供强有力的结构支持而导致骨折。一种最常见类型的骨质疏松发生在闭经不久的妇女身上。多数妇女在闭经后3～6年内，在骨的小梁腔室损失20-60％的骨重。这种快速的骨重损失一般与骨吸收和骨形成的加强有关。但是骨吸收循环占主导，因此结果是骨重净损失。

因此，骨质疏松是闭经后妇女的常见和严重的疾病，据估计单独美国就有两千五百万妇女患此疾病。这种疾病给个人和经济都极有害。由于它慢性发作和引起的后遗症需要广泛和长期的支持(医院和家庭护理)，因此造成巨大的经济损失。较老的病人损失尤为巨大。另外，虽然骨质疏松并非致命的疾病，但是，在老年妇女中，大约20-30％的死亡率与髋骨骨折相关。更大百分比的死亡率与闭经后的骨质疏松直接相关。

闭经后的骨质疏松最易于发生的骨组织为小梁骨。这一组织常称为海绵或网眼状的骨，特别集中于靠近骨的两端、靠近关节和脊椎。小梁组织的特征为小的骨样结构相互连接，并与更坚硬和致密的皮质组织连接，皮质组织构成骨的外表和中心骨柄。小梁的十字结构系统给外层的皮质结构以侧位支持，并对整个结构的生物-机械强度至关重要。主要是小梁的净吸收和损失，导致闭经后骨质疏松(者)的骨功能丧失和骨折。考虑到闭经后妇女的小梁损失，不难理解常见的骨折与高度依赖小梁支撑的骨有关，例如，脊椎骨、承重骨颈(股骨)和前臂。事实上，髋骨骨折、Collies骨折和脊椎压折是闭经后骨质疏松的明显特例。

治疗和研究闭经后骨质疏松的一个重要概念就是骨折阈的概念。骨折阈是指骨密度(也就是骨强度)降低至一个值，在该值骨折机率很大。这个值虽然不是对所有妇女都是特定值，但对个体而言是一个相对参数，而且它取决于许多因素，例如体重、生活方式或其它导致骨折可能性的危险因素。

一般地，多数闭经前妇女的骨密度大于骨折阈，发生骨折的可能性较低。妇女的闭经前骨密度和闭经后的骨重损失速率能够决定她什么时候或是否低于阈值而存在骨折危险。对于由于骨质疏松而存在骨折危险的妇女而言，理想的治疗是将骨密度提高到骨折阈以上。另外，对于骨密度超出阈值的妇女，保持高于阈值是有利的。

目前，对闭经后骨质疏松的唯一可行的有效治疗就是激素替代治疗，特别是雌激素替代，因为闭经后的妇女缺乏雌激素。在治疗骨质疏松中雌激素的作用机理不好理解，但是大家公认它抑制了骨吸收。雌激素替代治疗(ERT)的净效果是使妇女的骨密度保持在开始治疗的水平，即它保持骨密度不变。如果开始ERT时，妇女的骨密度大于骨折阈值，并且如果ERT能持续下去，她将保持在阈值之上而且具有低的骨折风险。这一事实要求在妇女闭经期间或之后及时进行ERT。

但是，对于骨密度已经低于阈值的妇女而言，ERT只能保持她们开始治疗时的骨密度。因此这些妇女的骨密度继续低于阈值而进一步有骨折的危险。ERT对妇女仍然是可取的，因为它可以防止病情继续恶化。明显地，优选的疗法是提高骨密度至阈值上的一个正常值，然后保持住它。目前，尚不存在有效的公认疗法可以有能力将骨密度增加至这样一个水平。

ERT是目前公知的唯一有效治疗闭经后骨质疏松的方法。在没有子宫的妇女中，雌激素(通常以雌酮的共轭形式给出)由它给出。但是在有子宫的多数闭经后妇女中，无限制的雌激素会增加子宫癌的危险。因此，也常给药孕酮、作为配合使用或循环治疗，以减少上述危险。

术语“抗雌激素”，已被泛指具有抑制或调节雌激素作用的几种不同类型的化合物。孕酮和雄性激素被描述为“抗雌激素的......”(Goodman和Gilman，疗法药理基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第6版，第1431页)。另外，某些合成化合物，例如它莫昔芬、克罗米芬、屈洛昔芬和那氟西丁被称为抗雌激素，并且也在实验和临床显示出能阻断某些雌激素的效应。合成的“抗雌激素”主要开发用来治疗雌激素依赖性乳腺癌。这些化合物是通常混合的兴奋剂/拮抗剂，它们表现出一些雌激素的活性。例如，它莫昔芬是最广泛应用的抗雌激素，已在人类中表现出有雌激素效应。

发现某些3-苄氧基-苯并噻吩和孕酮的结合使用，能够有效阻止骨损失。EP 665,015 A2。

欧洲专利EP 0381296 A1记载了将骨细胞活化物质与骨吸收抑制多磷酸盐结合使用、治疗或预防骨质疏松。

本发明式I化合物对治疗前列腺疾病、胸腺癌、肥胖症、心血管疾病、胆固醇过高和骨质疏松是有用的，此内容记载于公开的美国专利申请流水号08/369,954，在此引入作为参考。