[发明专利]用作IV型磷酸二酯酶抑制剂的喹啉衍生物

说明书

本发明涉及新型喹啉衍生物，它们的生产方法，它们作为药物的应用和包含它们的药物组合物。

现在意外地发现，在8位上被苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基取代的喹啉衍生物(形成一类全新的化合物)如下文所述具有很合乎需要的有用性能，特别是良好的口服活性，改进的副作用方式和有可能选择性抑制PDEIV。

所以，广义来说，本发明提供了呈游离态、N-氧化物、或酸加合盐或铵盐形式的8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基、或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基)-喹啉。8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯基[d]三唑基)-喹啉任选地在喹啉环的例如3-和/或6-位上被取代。3位上合适的取代基包括C_1-4烷基，例如甲基，形成3-(C_1-4烷基)-8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基)-喹啉。6位上优选通过碳原子连接，即形成8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基)-6-碳-喹啉或者8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基)-3-(C_1-4烷基)-6-碳-喹啉。6位上特别优选的是吡啶基甲基，例如吡啶-4-基-甲基。于是优选的化合物例如包括，8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基)-6-(吡啶基甲基)-喹啉或者8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基)-3-(C_1-4烷基)-(6-吡啶基甲基)-喹啉，它们呈游离态、N-氧化物，或酸加合盐或铵盐形式。

苯并[c]噻二唑基表示如下结构的基团：

苯并[c]呋咱基表示如下结构的基团：

2-甲基-2H-苯并[d]三唑基表示如下结构的基团：

本发明的8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基)-喹啉优选是式I的化合物：其中：

X是-O-、-S-或-N(CH₃)-(优选是-O-或-S-)，

R₁是氢或(C_1-4)烷基(优选是甲基或氢)，和

R₂是(C_1-4)烷基或吡啶基(优选是4-吡啶基)

呈游离态或N-氧化物或者药物上可接受的酸加合盐或铵盐形式。

例如，本发明包括呈游离碱或酸加合盐形式的式I化合物，其中X是O或S，R₁是氢或(C_1-4)烷基，而R₂是(C_1-4)烷基或吡啶基。

本发明的8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基)-喹啉合适地是8-(苯并[c]噻二唑-3-或-4-基)-或8-(苯并[c]呋咱-3-或-4-基)-或8-(2-甲基-2H-苯并[d]三唑-4-或-5-基)-喹啉，优选是8-(苯并[c]噻二唑-4-基)-或8-(苯并[c]呋咱-4-基)-或8-(2-甲基-2H-苯并[d]三唑-5-基)-喹啉，例如式Ia的化合物：

其中X、R₁和R₂同上述定义，该化合物呈游离态、N-氧化物或药物上可接受的酸加合盐或铵盐形式。

烷基可以是支链的或直链，优选是直链，甲基是优选的。

这些化合物可呈游离态或者与酸结合形成酸加合盐或者与烷基卤结合形成铵盐，或呈N-氧化物形式，而且该分子的这些不同形式被认为是药物上适用的。按本发明，适用的药物上可接受的酸加合盐包括无机酸盐，例如盐酸的盐酸盐，和有机酸盐，例如马来酸的马来酸氢盐或草酸的草酸盐。特别是当R₂是吡啶基时则构成铵和N-氧化物形式，这样吡啶基环上的氮被烷基化或被氧化，例如铵盐包括N-烷基化(如，N-甲基化)吡啶鎓盐而N-氧化物包括式I或Ia的化合物，其中R₂是N-氧-吡啶基，例如1-氧-吡啶-4-基。

本发明的又一方面提供了生产8-(苯并[c]噻二唑基、苯并[c]呋咱基或2-甲基-2H-苯并[d]三唑基)-喹啉的方法，它包括