[发明专利]药物前体6－N－(L－丙氨酸－L－丙氨酸)－卓夫沙星的多晶形物

说明书

本发明涉及具有式I的卓夫沙星(trovafloxacin)药物前体及其制备方法，该前体选自其多晶形物PII，一水合物PII.M和其假同晶形物PII.PS。本发明还涉及用本发明化合物来治疗哺乳类动物细菌感染的方法和含用于治疗哺乳类动物细菌感染的本发明化合物的药物组合物。

卓夫沙星的抗菌活性相应的在1992年11月17日批准的美国专利号。5,164,402(′402专利)和1993年7月20日批准的美国专利号。5,229,396(′396专利)中有过描述，它们的披露全文在此插入作为本发明的参考。以前的专利与本申请有共同之处。式I化合物的多晶形物PI及其制备方法在上述的专利中也有描述。

本发明的第一个实施方案涉及具有式I的卓夫沙星药物前体其中所述的药物前体选自下面一组物质

a)有下面X-射线粉末衍射花样的多晶形物PII峰号         1    2    3    4     5    6     7    8    92_θ_(°)Cu 3.4  6.8  13.5 16.8  19.6 20.3  23.1 25.7 27.8d距离       26.0 13.1 6.6  5.3   4.5  4.4   3.8  3.5  3.2

b)具有下面X-射线粉末衍射花样的一水合物PII.M峰号          1     2     3    4     5    6     7     82_θ_(°)Cu  3.6   7.3   13.7 14.5  17.1 21.0  23.6  26.7d距离        24.2  12.2  6.5  6.1   5.2  4.2   3.8   3.3

c)具有下面X-射线粉末衍射花样的假同晶物PII.PS峰号          1     2      3    4    5    6     7     8     9    102_θ_(°)Cu  3.7   7.3   13.6 14.5 17.1  21.0  22.0  22.4  23.6 24.2d距离        24.2  12.2  6.5  6.1  5.2   4.2   4.0   4.0   3.8  3.7峰号         11    12    13   142_θ_(°)Cu  25.6  26.7  28.4 29.4d距离    3.5  3.3  3.1  3.0

按照本发明的第二个实施方案，提供了上述药物前体PII的制备方法，其包括用无水乙醇处理为式I的药物前体PI，其具有下面的X-的射线粉末衍射花样。峰号          1     2     3     4     5     6     7      8     9    102_θ_(°)Cu  6.1   7.3   9.5   14.5  11.7  14.2  14.9  15.8  16.8  20.1d距离        14.5  12.1  11.2  9.3   7.6   6.2   6.0   5.6   5.3   4.4峰号         11    12    13    142_θ_(°)Cu  21.4  22.7  24.9  26.0d距离        4.2   3.9   3.6   3.4

根据上述实施方案的另一个方面，本发明还提供了上述多晶形物PII的一水合物，PII.M的制备方法，该方法包括

a)用水性溶剂处理多晶形物PI；

b)用水处理多晶形物PII或者；

c)用水处理PII.M的假同晶物，PII.PS。

根据上述实施方案的另一个方面，本发明还提供了上述多晶形物的一水合物PII.M的假同晶物PII.PS的制备方法，该方法包括真空干燥一水合物PII.M。

本发明还提供了药物组合物，其包括抗菌有效量的上述式I化合物及药用稀释剂或载体。

本发明的另一个实施方案提供了治疗哺乳类动物细菌感染的方法，该方法包括将上述有效剂量的为式I化合物给予受细菌感染的哺乳类动物。

本发明的第三个实施方案提供了卓夫沙星的药物前体，该药物前体由具上述X-射线衍射花样特性的多晶形物PII组成，其是通过用无水乙醇处理具有上述X-射线衍射花样的多晶形物PI而制得。