[发明专利]旋光提纯对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及旋光提纯某些2-(吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑衍生物及其它相关结构亚砜的含量较高的对映体的方法。

先前技术

大量的专利和专利申请公开了各种取代的2-(吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑衍生物及相关结构的亚砜。这类化合物具有用作胃酸分泌抑制剂的性质。例如EP5129记载了通用名药为奥美拉唑的化合物(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)及其治疗学上可接受的盐。奥美拉唑及其碱金属盐是有效的胃酸分泌抑制剂，也可以用作抗溃疡剂。其它也用作有效的胃酸分泌抑制剂的化合物是通用名药为兰索拉唑的化合物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于EP-A1-174726；通用名药为派莱拉唑(pariprazole)的2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于EP268956；通用名药为来明拉唑的2-[[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于GB2163747和化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于EP434999。

化合物奥美拉唑，兰索拉唑，派莱拉唑和来明拉唑在硫原子上都有立体异构中心，因此存在两个立体异构体(对映体)，化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑有两个立体异构中心，一个中心在邻近硫原子的次甲基碳原子上，一个在硫原子上。因此该化合物存在四个立体异构体(两对对映体)。虽然从70年代末期科学文献就公开了包括奥美拉唑的2-(吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类的手性亚砜，但是尚无任何有效的不对称合成方法报道合成它们的单一对映体，由于可改善其药动学和生理学性质，近年来药理学活性化合物的单一对映体越来越引起人们的兴趣。因此需要一种能够大规模地制备奥美拉唑单一对映体和其它旋光纯的奥美拉唑类似物的方法。一般来说，除了酶转化方法或拆分方法以外，为了得到手性亚砜的不对称合成方法只能给出对映体含量较高形式的旋光活性亚砜，不能给出纯单一对映体形式的亚砜。因此也需要一种能够用于大规模地提高旋光活性奥美拉唑和旋光活性奥美拉唑类似物对映体含量较高产品的旋光纯度的方法。

先前技术公开了拆分各种取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的方法。例如DE4035455和WO94/27988公开了这种拆分方法。这种方法包括其中从相应的取代2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的外消旋体合成非对映体混合物的反应步骤。然后将非对映体分离，最后在水解步骤中将分离出的非对映体转变成旋光纯的亚砜。这种包括非对映中间体的拆分方法至少有三个主要的缺点，即：

1)作为外消旋体中间体的取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑在能够得到单一对映体之前必须进一步进行几个反应步骤；

2)拆分过程包括复杂的分离步骤；

3)当不要的立体异构体以相反的非对映体形式丢掉时，大量浪费了已经精制过的化合物。

另外，先前技术公开了例如2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑衍生物，即亚砜化合物(5，7-二氢-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5，5，7，7-四甲基茚并[5，6-d]咪唑-6-(1H)-酮单一对映体的对映体选择合成，见Euro.I.Biochem.166(1987)453-459。该方法是基于将相应的前手性硫化物进行对映的选择性地氧化为上述亚砜。作者指出对映体过量(e.e.)约30％的亚砜粗产品通过几步重结晶可以提纯为旋光纯的亚砜[(e.e.)＞95％]。但是没有报道产率和重结晶的次数。所建议的重结晶方法不适合于本申请的式Ia-Ie化合物这类物质。

发明概述

本发明的目的是提供一种新的提高对映体含量高的制备奥美拉唑，兰索拉唑派莱拉唑，来明拉唑和2-[(4-甲氧基6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑产品的旋光纯度(对映体过量，e.e.)的方法。十分惊异的是，这些化合物的外消旋体能够以极大的选择性从溶剂中沉淀出来，得到旋光纯度更高的单一对映体。