[发明专利]1,4－二氢吡啶衍生物在预防和治疗动脉壁的动脉粥样硬化恶化中的用途

说明书

本发明涉及使用1，4-二氢吡啶来对抗在动脉粥样硬化血管损伤中起作用的几个过程，例如肌细胞增生与迁移，巨噬细胞中胆固醇代谢和低密度脂蛋白的氧化改性。上述生物过程的有利效果被认为是预防人体动脉血管壁的动脉粥样硬化恶化的基础。本发明亦涉及1，4-二氢吡啶在制造预防、停止与逆转人体动脉血管壁的动脉粥样硬化恶化的药物中的用途。

动脉粥样硬化是一种动脉血管壁增厚及硬化的总称，它导致美国及其它西方社会的许多死亡病例，一类动脉硬化为动脉粥样硬化，此乃较大的动脉病症，它是大多数冠状动脉病，主动脉瘤及下肢动脉病的基础，也在脑血管病中起重要的作用。动脉粥样硬化至目前为止为美国65岁以上及以下人的主要死因。

业已了解动脉粥样硬化为一种多重因素过程，它在一导致临床后遗症时，是基于患部动脉血管内膜的迁移的平滑肌细胞广泛增生。动脉粥样硬化斑的生成被认为为三个基础重物过程的结果，包括：

(1)血管内膜平滑肌细胞以及不等数目堆积的巨噬细胞及T淋巴细胞的迁移与增生；

(2)由增生的平滑肌细胞生成大量结缔组织母体，包含胶原、弹性纤维及蛋白多糖；及

(3)脂质主要以胆固醇酯及游离胆固醇形式堆积于细胞及周围结缔组织内。

此外，许多实验报告提示低密度脂蛋白(LDL)的氧化改性在人体动脉粥样硬化早期阶段起关键作用，血中胆固醇过高代表与疾病发生率增高有关的主要危险因子。有资料提示LDL进行氧化改性，氧化的LDL会通过多种机制促进动脉粥样硬化，包括增加组织巨噬细胞的摄取，结果导致脂质堆积及单核细胞的趋化活性，以及对动脉壁内皮细胞的细胞毒性。

业已出乎意外地发现某些1，4-二氢吡啶(美国专利4705797已知具有冠状动脉扩张及抗高血压活性)可对抗多种导致动脉粥样硬化病变的生物过程，因此可用于人体来预防及治疗动脉壁及动脉粥样硬化，血中胆固醇过高以及由此引起的多种疾病例如局部缺血性心脏病，例如心肌梗塞，及脑血管疾病如脑梗塞及脑中风。

本发明化合物也可用于经皮穿管腔动脉血管形成术(PTCA)后抑制血管再度缩窄以及抑制高血压造成的血管肥厚。

在这些1，4-二氢吡啶衍生物中，最好的是德卡利平(lercanidipine)，其对映异构体及其药学上可接受的盐。德卡利平为甲基1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯丙基)-2-氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯。

一方面，德卡利平的(S)-对映体及外消旋化合物都具有抗高血压活性，可用于需要治疗高血压及动脉粥样硬化现象相关疾病的病人。

另一方面，(R)-德卡利平实际上不具有抗高血压活性，可用于治疗平滑肌细胞迁移与增生，但没有心血管作用。因此此种对映异构体可用于不希望低血压的病人。

本发明提供使用一种具有通式I化合物，或其盐、对映异构体、水合物或溶剂合物：

其中

Ph表示苯基

Ar表示2-硝基苯基，3-硝基苯基，2，3-二氯苯基或苯并呋咱-4-基，

A表示含有3至6个碳原子的支键烷基，

R表示含1至6个碳原子的直键或支键烷基，可被含1至6个碳原子的烷氧基任意地单取代，

R₁表示氢原子，羟基或含1至4个碳原子的烷基，及

R₂表示氢原子或甲基，

它们可用于制备预防、停止或逆转病人动脉血管壁的动脉粥样硬化恶化的药物。

本发明又一种预防、停止或逆转病人动脉血管壁的动脉粥样硬化恶化的方法，该方法包括对病人给予治疗有效量的通式I化合物或此种化合物的盐、对映异构体、水合物或溶剂合物。

较佳的用于对病人给药或用于制备供对病人约药的药物的1，4-二氢吡啶衍生物I为德卡种平及其(R)-和(S)-对映异构体。

德卡利平可经由下面的反应流程1显示的方法，使用1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯丙基)-2-氨基乙基α-乙酰基-3-硝基肉桂酸酯(2)使3-氨基巴豆酸甲酯(1)进行汉兹(Hantzsch)环化反应制备，US4707797更完整地叙述了该方法。

反应流程1

另外，德卡利平可经由下面反应流程2显示且实施例3作更完整叙述的方法，使用2，N-二甲基-n-(3，3-二苯丙基)-1-氨基-2-丙醇(4)使1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧羰基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-羧酸(3)酯化来制备。

反应流程2