[发明专利]用于治疗多巴胺系统紊乱疾病的苯氧哌嗪衍生物

说明书

本发明涉及芳香醚，特别是通式I所示的苯氧哌嗪衍生物，也包括其在药剂学上可接受的盐。其中R¹和R³分别独立地表示氢，芳基，氨基甲酰基，低级烷基羰基，

      低级烷基，卤素，低级烷基羰氨基，低级链烯基羰氨基，

      氨基，芳氨基，芳氧基，硝基，芳乙酰基，低级链烷酰基

      低级烷基，烷基磺酰氨基，脲基或呋喃-2-羰胺基，和R²        表示氢，低级烷基，三氟甲基，卤素，低级烷氧基，低级

      烷基羰基或低级烷基羰氨基，或R¹和R²    可以在一起表示

      -OCH₂O-，-O(CH₂)₂O-或-(CH₂)₃-，R⁴        可以是氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或硝基R⁵        表示氢，卤素或低级烷氧基，R⁶        表示氢，低级烷基，卤素，羟基，氨基，低级烷氧基，三

      氟甲基，硝基或低级烷基羰氨基以及R⁷        表示氢，低级烷基羰基。

这些化合物和它们的盐是已知的。它们的制备和它们作为抗高血压剂的应用已在DE-OS 1964423中描述过。

在本文中，“低级烷基”表示直链或支链的1～6个碳原子的低级烷基，如，甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基以及类似基团。“低级烷氧基”表示低级烷基醚基团，其中低级烷基如前所述。例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基以及类似基团。“卤素”指氯，溴、氟和碘。在上述卤素原子中，优选氟和氯。

如有要求，氨基基团可被有1-6个碳原子的低级烷基基团取代，如甲基-，乙基-，丙基-，丁基-或戊-氨基等。“低级链烯基”表示直链或支链的烯型的2-6个碳原子的不饱和碳氢基团。“芳基”表示苯基或含有1-4个碳原子的低级烷基的苯基。其中，优选对-甲苯基。

目前，人们惊奇地发现这些化合物可以用以控制和防止由于多巴胺系统紊乱所引起的疾病。此时它们属于精神病治疗药物，如用于精神分裂症。本发明的目的是分子式I的化合物用于治疗和抑制由多巴胺系统紊乱所引发的疾病的用途和这些化合物作为有效成分用于生产上述治疗的药物的应用以及包含这些化合物的药物。

这些化合物的新型药理学性质是由于对神经受体有高度选择性亲和力，特别是对多巴胺D₄受体。因此，当使用它们时，人们可以期望它们比已知的传统的中枢抗精神病药如氟哌啶醇有更为轻微的副作用。氟哌啶醇是公认地结合于D₂和D₃受体的药物。人们发现它在治疗精神分裂症时，D₂和D₃受体浓度增加大约10％，而与此同时D4受体浓度的增加大于600％(TiPS，July 1994，vol.15，p.264-70)。试验说明

这些化合物以结合D₄受体的能力来定义其特征。

此外，相对于D₂受体活性，这些化合物可期望有好的结合于D₄受体的选择性。

在实验中使用的是CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞)。

用超速离心法从D₄-CHO和D₂-CHO细胞分离到粗制的膜，储存在-80℃。在解冻后与缓冲液(50mM Tris，1mM EDTA，5nM KCl，1.5mM CaCl₂，4mMMgCl₂，PH7.4)匀浆化，在室温下与200pM[³H]-史匹哌酮和浓度逐渐增加的受试化合物(1×10^-11M-1×10^-4M)共孵90分钟，非特异的结合通过与1×10^-5M(+)-布他拉莫共孵来建立。用一个GF/C玻璃过滤器过滤掉未结合的配体，结合物的放射活性在Parkard TopCount液闪计数器中通过闪烁作用来测得。

下面的表显示了选择的一些结合D₄受体的化合物的结合情况。Ki值为结合常数，表示化合物与D₄受体的亲和力。通过[³H]-史匹哌酮方法确定。该计算值可用配体实现。表1