[发明专利]用作速激肽受体拮抗剂的杂环取代的哌嗪酮衍生物

说明书

本发明涉及取代的哌嗪酮衍生物(在此指式(1)的化合物)、其立体异构体或可药用盐，及其用作速激肽受体拮抗剂的用途。这些拮抗剂可用于治疗本文所公开的速激肽介导的疾病，包括哮喘、咳嗽和支气管炎。本发明还涉及式(2)的化合物，该化合物可用作制备式(1)化合物的中间体。

                       发明概述 

本发明涉及式(1)的化合物：

其中

G₁是-CH₂-或-C(O)-；

Ar₁是选自如下的基团：

其中

Z₁是1至3个彼此独立地选自氢、卤素、苄氧基、羟基、CF₃、C₁-C₄

烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基；

R₁是氢、下式的基团，或-(CH₂)_qAr₂、或-CH₂C(O)Ar₂

其中q是从1至4的整数，并且Ar₂是下式的基团

其中

Z₂是1至3个彼此独立地选自氢、卤素、苄氧基、羟基、CF₃、C₁-C₄

烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基；

R₂是氢、C₁-C₄烷基、或-CHO；

R₃是氢或选自如下的基团：

其中

Z₃是1至3个彼此独立地选自氢、卤素、苄氧基、羟基、CF₃、C₁-C₄

烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基；

其立体异构体或可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(2)的化合物，该化合物是制备式(1)化合物的有用中间体：

其中

Ar₁是选自如下的基团：

其中

Z₁是1至3个彼此独立地选自氢、卤素、苄氧基、羟基、CF₃、C₁-C₄

烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基；

R₂是氢、C₁-C₄烷基、或-CHO；

R₃是氢或选自如下的基团：

其中

Z₃是1至3个彼此独立地选自氢、卤素、苄氧基、羟基、CF₃、C₁-C₄

烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基；

R₅是氢、苄基、或C₁-C₄烷基；

R₆是氢或-C(O)OR₇，其中R₇是苄基或C₁-C₄烷基；

其立体异构体或可药用盐。

正如本领域普通技术人员可以理解的，式(1)和式(2)的化合物以立体异构体的形式存在。对于式(1)和式(2)所代表的化合物的立体化学，(R)-和(S)-的Cahn-Ingold-Prelog指定取决于所存在的取代基的性质。本申请中，所提到的任何式(1)和式(2)化合物均包括特定的立体异构体或立体异构体的混合物。特定的立体异构体可以通过立体特异性合成来制备，或通过本领域已知的技术分离和回收，例如，在手性固定相上进行色谱分离；与手性的酸形成酰胺，然后分离形成的非立体异构的酰胺并水解得到所需的立体异构体；或分级重结晶与用于该目的的试剂形成的加成盐，例如“对映体、外消旋体、及拆分”(J.Jacques,A.Collet和S.H.Wilen,Wiley(1981))中所记载的。

在本申请中：