[发明专利]水溶性的雷帕霉素酯

说明书

本发明涉及水溶性的雷帕霉素的甲氧聚(乙二醇)酯以及用它们诱导免疫抑制，和治疗移植排斥反应、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、成人T细胞白血病或淋巴瘤、固体肿瘤、真菌感染及超增殖血管紊乱的方法。

雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的大环三烯抗菌素，发现它具有体内外抗真菌活性，特别是抗白色含珠菌[C.Vezina et al.，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal et al.，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Bakeret al.，J.Antibiot.31，539(1978)；U.S.Patent 3,929，992，和U.S.Patent 3,993,749]。

已知雷帕霉素单独(美国专利4,885,171)或与溶链菌结合(美国专利4,401,653)具有抗肿瘤活性。R.Martel等人[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公开了雷帕霉素对于变应性脑髓炎实验模型即一种多发性硬化模型；辅助的关节炎模型即一种类风湿关节炎模型有效；并且有效地抑制类IgE抗体的形成。

雷帕霉素的免疫抑制作用已在FASEB 3，3411(1989)中公开。也发现其他大环分子环孢菌素A和FK-506能用作免疫抑制剂，因而用于阻止移植排斥反应[FASEB3，3411(1989)；FASEB3，5256(1989)；R.Y.Calne et al.，Lancet 1183(1978)；和U.S.Patent 5,100,899]。

还发现雷帕霉素用于抑制或治疗系统性红斑狼疮[美国专利5,078,999]，肺炎[美国专利5,080,899]，胰岛素依赖性糖尿病[FifthInt.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121(Abstract)，(1990)]，血管损伤所致的平滑肌细胞增殖和内膜增厚[Morris，R.J.Heart Lung Transplant 11(pt.2)：197(1992)]，成人T细胞白血病或淋巴瘤[European Patent Application 525，960 A1]和眼炎[EuropeanPatent Application 532，862 A1]。

已知雷帕霉素的一酰化和二酰化衍生物(在28和43位酯化)可用作抗真菌剂(美国专利4,316,885)，并用于制造水溶性的雷帕霉素的氨酰基前药物(美国专利4,650,803)。近来，雷帕霉素惯用的酯化位数已改变；因此根据化学文摘的命名法则，上述酯是在31-和42-位上。美国专利5,023,263描述了42-氧代雷帕霉素的制备和使用，美国专利5,023,264描述了雷帕霉素的27-肟的制备和使用。

聚乙二醇(PEG)是一种可以是各种不同分子量的线性或支链的中性聚合物，且可溶于水和大多数有机溶剂。分子量小于1000时为无色粘液；较高分子量的聚乙二醇为白色蜡状固体。固体的熔点与分子量成比例，在67℃形成平顶曲线。范围在几百至约20,000的分子量通常用于生物制品和生物技术应用。生物医学领域内较有意义的是，聚乙二醇是无毒的，且被美国食品与药品管理局推荐为内服使用。

本发明提供了具有下述结构的雷帕霉素的甲氧聚(乙二醇)酯其中R¹和R²为各自独立的氢或-COCH₂-S-CH₂CH₂-O-CH₂-(CH₂OCH₂)_n-CH₂-O-CH₂CH₂-OCH₃；和n＝8-450；但必须是R¹和R²不同时为氢。

本发明的化合物是雷帕霉素的水溶性前药，它可用作免疫抑制剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗增殖剂和抗肿瘤剂。在本发明的化合物中，优选n＝8-200；更好的优选为n＝8-135。最佳优选数为n＝8-20和n＝90-120。