[发明专利]抗癌微球及其制造方法

说明书

本发明涉及一种治疗恶性肿瘤的含药微球及其制造方法。

癌症是一种严重威胁人类生命的恶性肿瘤，例如肝癌，不仅发病率高，而且凶险难治，死亡率高。一般的常规治疗：手术切除、全身化疗、放射治疗、中医中药、激光、热疗等，疗效甚差，不能明显延长患者的生存期。

肿瘤供血动脉栓塞化疗术的发现和应用，如肝动脉栓塞(HAE)使肝癌的治疗产生了一次大的飞跃。此种方法是把抗癌药物、碘油、明胶海绵等从肝动脉注入，阻断肿瘤的血液供应，使癌细胞缺血死亡，而后二期手术切除或带瘤生存。此种方法通过大量的临床实践证明，是目前治疗肝癌的首选疗法。但截止目前为止，临床上多采用碘化油、明胶海绵碎粒、不锈钢圈、微型玻璃珠、自体凝血块等作为栓塞剂。而碘油容易通过肝窦进入肺循环，引起急性肺栓塞，所以碘油的用量受到严格限制，这就导致碘油栓塞不完全，从而引起肿瘤复发。明胶海绵和不锈钢圈只能栓塞较粗大的血管，从而引起巨烈的栓塞综合症，玻璃珠在体内不能降解吸收，也不能携带药物，自体凝血块栓塞时间太短，容易使血管再通，肿瘤复发。因此，寻找一种较为理想的栓塞剂已成为治疗癌肿的关键所在。

本发明的目的即在于提供一种可用于癌肿供血动脉栓塞化疗的性能优良的含药微球及其制造方法。

用含药微球作为栓塞剂，成功地解决了癌肿供血动脉阻断术和动脉内化疗术二个关键难题。单纯肝动脉阻断术只能引起肿瘤的不完全坏死，其侧枝循环很快建立，单纯肝动脉灌注化疗药物，又难以长时间保持抗癌药物在靶部位的高浓度。而含药微球则同时具有以上二者的双重功能，广田(日本癌治疗学会志，1988年第3期)用含药微球作栓塞化疗剂使肝癌病人的一年生存率达63％(多为晚期病人)而早期手术切除的肝癌病人一年生存率仅为28％(卫生部刊物“医药信息论坛”报，1993年报导)。

含药微球的制造方法很多，如加热固化法、交联剂固化法、挥散溶煤聚合法、照射聚合法等等(参考文献1．Chem Pharm Bull 1979；27(1):204 2．医药工业1987；18(12):542  3．医学のぁゅみ1987；141(8):495-496 4．J Pharm Pharmacol 1984；36:803-807)

上述制造含药微球方法的不足之处是：加热固化法易导致抗癌药物变性，许多抗癌药物在温度超过100℃后会分解而失去功效；交联剂固化法必须加入交联剂(如戊二醛等)，而不少抗癌药物对交联剂敏感，如带有胺基的药物甲氨蝶呤可与戊二醛反应而失抗癌活性；照射聚合法要用昂贵的γ射线机等，照射量也不易准确掌握。而一般的挥散溶媒聚合法要先制成水包油(o/w)型乳液，容易使药物漏渗于水中，损失严重。

本发明的含药抗癌微球的制造方法克服了上述缺陷。其特征在于：

1、高分子骨架(基质)材料选用可在人体内缓慢降解吸收的邻苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose Acetate Phthalate。缩写CAP)批准号：沪Q/WS-1-918-80。

2、抗癌药选用顺铂、卡铂、丝裂霉素、阿霉素、氟尿嘧啶等等，原则上凡是不与基质CAP及磁性材料、混合溶媒、分散剂、石油醚发生化学反应的抗癌药物均可选用，含药量从4％直到60％，可调范围大。

3、磁性材料选用Fe₃O₄、r-Fe₂O₃、FeCo合金、还原铁粉。含有磁性材料的磁性抗癌微球，可以在体外磁场的导引下迅速集中于肿瘤靶部位，更加有利于癌症的治疗。

4、微球中所包裹的抗癌药物可以是一种，也可以是二种或三种，只要药物之间不起化学反应即可，如顺铂微球、顺铂-阿霉素微球、顺铂-阿霉素-丝裂霉素微球等。

5、整个制造抗癌微球的过程中，温度不超过38℃，不用任何高能射线照射，不加交联剂，也不加任何蒸馏水或去离子水，也不必制成水包油或油包水乳液。

6、分散剂选用含用2％(V/V)表面活性剂司盘80的液状石蜡，用量为高分子胶液的4-6倍，液状石蜡理化性质稳定可靠，不易与药物反生化学反应。

7、溶媒选用丙酮、无水乙醇与乙酸丁酯的混合溶媒，其体积比为4∶2∶1。

8、微球中高分子骨架材料CAP的含量为35～96％(W/W)，抗癌药的含量为4～60％(W/W)，磁性材料的含量为0～56％(W/W)，制造非磁性的含药物微球时，磁性材料可以不用。

本发明的含药微球的制造工艺如下：