[发明专利]含尼美舒利的抗炎和止痛的透皮使用的治疗组合物和它们的制备方法

说明书

本发明涉及新颖的含尼美舒利(为N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)的抗炎和止痛的透皮使用的治疗组合物及其制备方法。

对于透皮吸收的药物，它在到达作用部位之前需经过皮肤各层。

皮肤各层的性质是不同的，有些是亲水的，而有些是亲脂的(Montagna W.Parrakhal PF：The structure and function of the skin，第3版，AcademicPress，纽约，1974)。因此，透皮使用的任何药物必须同时具有亲水性和亲脂性。尼美舒利是N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺化合物，它是极疏水的药物，因此被认为是透皮吸收不良的药物。当它涂敷于皮肤时，只能吸收极少量或根本不吸收。

抗炎药物的透皮给药途径较之口服给药有各种优点如剂量更低、低较的毒性/副作用、无胃肠道刺激、药剂不会在体内堆积以及部位选择性较高(ChienYW：Novel Drug Delivery System，Marcel Dekker，New York，1982)。

文献和市场调查显示，目前尚无具合适效果的尼美舒利经皮给药制剂。

在尼美舒利药物分子的专利中(美国专利3,840,597)揭示了尼美舒利作为抗炎药的应用，其霜剂、凝胶剂、贴膏之类剂型的剂量范围为1-500毫克/kg体重。根据我们的研究，药物或者在常规的制剂中沉淀出来，或者在以上述剂量的常规凝胶或霜剂涂敷时沉淀在人体皮肤上，实际上没有经皮吸收。一个关键性困难是尼美舒利固有的在水介质中的不溶性，因此含尼美舒利的制剂必须有足够高的浓度以供常规使用，并满足生物利用度所要求的标准，如使之有效地从皮肤吸收。

美国专利5,446,070(Mantell等)揭示了具柔性的、面积有限的生物粘附组合物。但是，本发明不是面积有限的组合物或生物粘附的组合物。本发明包括一种非有限的组合物，换言之，该组合物能涂敷于大的体表面积，例如用于关节滑液的场合。

其次，Mantell的专利将溶剂范围限制于5-70％(重量)，而本发明的溶剂浓度可达到99.99％，因为本发明的组合物是可不受限制地涂敷的组合物。

此外，Mantell等的专利要求增塑剂，而本发明与之后不同，不要求增塑剂，因为它没有用处。

至于多糖的存在，本发明使用多糖也可不使用多糖，且多糖的使用量比Mantell所说的20-50％(重量)低得多。

除此之外，Mantell使用大量多糖是生物粘附所需要的，而本发明则不需要。

Mantell也揭示水是不存在的，而本发明中水则是组合物所必需的。

通过肌注将尼美舒利作为止痛剂给药未获成功，因为尼美舒利实际上不溶于水，它制成常规油剂或悬浮剂，在肌肉组织内形成贮库，这达不到迅速释放的目的。

市场和文献调查表明，未报道过尼美舒利的非胃肠道给药剂型。(Drugs 48(3)431-454，1994)

本发明的一个目的，是提供含尼美舒利与其它合用时能改变尼美舒利疏水性质的化合物的治疗组合物，及其制备方法，使所述的组合物可直接涂敷于皮肤，通过透皮吸收治疗炎症。

本发明的另一个目的，是提供含尼美舒利与其他合用时能改变尼美舒利物理化学性质的化合物的新的治疗组合物，使所述的组合物可直接涂敷于皮肤，通过透皮吸收治疗炎症，且其剂量大大低于已知技术的剂量水平。

本发明提供了新颖的抗炎和止痛的局部治疗用的药物组合物，它包括：1.尼美舒利：0.1-10％(重量)2.增加经皮吸收的赋形剂基质：90-99.9％(重量)

所述的增加经皮吸收的赋形剂基质可作为微载体预浓缩物或微载体，它包括：1.所述的经皮吸收增强剂：0.5-60％(重量)2.所述的表面活性剂：0.0-12％(重量)3.所述的胶凝剂/增稠剂：0.2-19％(重量)4.所述的一种或多种赋形剂/基质，包括水  5-97％(重量)

较好的增加经皮吸收的基质包括：1.所述的经皮吸收增强剂：6-15％(重量)2.所述的表面活性剂：0.5-12％(重量)3.所述的胶凝剂/增稠剂：0.5-19％(重量)4.所述的一种或多种赋形剂/基质：5-60％(重量)

组合物中所需水的范围为1-15％(重量)，较好的是9-11％(重量)，更好的是9.5-10.5％(重量)。

除了上述的组份，局部使用的组合物也包括所述的中和剂/pH调节剂，其用量范围为0.0-2.0％。

根据本发明，现已发现可以使象尼美舒利这样的高疏水性药物增溶，并经透皮途径达到作用部位。本发明涉及将尼美舒利掺入制剂的方法，它可使药物增溶并通过皮肤屏障完整地输送所作用部位。