[发明专利]调节细胞程序死亡的药物组合物

说明书

本发明的工业领域

本发明涉及一种调节细胞程序死亡的药物组合物，和用所述药物组合物治疗与细胞程序死亡相关疾病的方法。

相关技术

通式(I)代表的2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐是已知化合物。(其中R¹、R²、R³和R⁴相同或不同，为低级烷基；R⁵是低级烷氧基；及A为低级亚烷基)，它们公开于例如日本专利申请平-4-77740和US-A-4,895,847中。

这些2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐具有改善由缺氧引起的症状和其伴随的综合症的活性。因此，2，3-二氢-1H-茚衍生物和其盐已知是改善缺氧的药剂，更具体讲它们有效地用作活化大脑、治疗遗忘、治疗老年性痴呆、改善与氰化钾中毒和缺氧伴随的呼吸停止、以及防止由缺氧引起的心律不齐和心力衰竭的药剂。

含有所述2，3-二氢-1H-茚衍生物用于其他药学目的的脂肪乳液制剂公开于EP-A-483854，其他药物制剂公开于日本专利公开平-3-112928中，用于制备所述茚衍生物的中间体公开于US-A-4792628和J.Med.Chem.，34，2004-2013(1991)中。所述茚衍生物的化学合成公开于J.Med.Chem.，34，2014-2023(1991)中。

另外，所述茚衍生物的药理效应(除调节细胞程序死亡活性外)公开于Drugs of the Future，18，(8)，707-710(1993)、Neuropathol.，11，89-104(1991)、Journal of the Neurological Sciences，109，107-110(1992)和Free Rad.Res.Comms.，15，(4)，223-230(1991)中。

本发明的背景技术

迄今认为细胞死亡由两类机制引起。一类细胞死亡机制是所谓的“坏死”，这是经典的细胞死亡。从形态学角度看，坏死的特征是细胞的相继变化，即产生线粒体的显著膨胀、胞浆膨胀、细胞核变性，随后细胞崩溃和整个细胞自体溶解。这些相继的事件在细胞中被动地和意外地发生。一般认为这种细胞(组织)坏死可能由物理损伤(损害)和化学毒物造成。

另一类细胞死亡机制称为“apoptosis”(编程细胞死亡或细胞程序死亡)(Kerr，J.F.R.和Wyllie，A.H.，Br.J.Cancer，26，239(1972))。认为细胞程序死亡是在各种生理条件下产生的。将要编程性死亡的细胞的形态学特征是例如与周围细胞缺乏接触、胞浆凝聚倾向、染色质凝聚和细胞核凝聚，由于内切核酸酶的活性，细胞核有节段化倾向。另外还观察到细胞表面的微绒毛消失、细胞表面光滑(细胞表面形成水疱(brister)，即细胞膜上起疱)等。而且由于内切核酸酶的活性，观察到了DNA中核小体单位被分割成180-200碱基对片段的现象，因而有人讨论细胞程序死亡体的最终片段被相邻细胞所吞噬的机制(Duvall，E.and Wyllie A.H.，Immunology Today，7，(4)，115-119(1986)；Idem，Science，245，301-305(1989))。上述作者之一Wyllie还报道糖皮质激素诱发的胸腺细胞的编程死亡中涉及细胞中内切核酸酶的活化(Wyllie，A.H.，Nature，284，555-556(1980))。由内切核酸酶活性引起的采取编程死亡的细胞中，DNA被切成一定寡核苷酸水平范围的片段，其大小通过进行琼脂糖凝胶电泳易于证实。

上述细胞程序死亡见于组织的发生、分化和转化(turnover)中，因此认为这是编程性细胞死亡(Wyllle，A.H.等Int.Rev.Cytol.，68，251-306(1980))。

当钙离子载体中钙浓度升高或胸腺细胞中c-AMP浓度升高，则促进DNA的裂解(这是上述细胞程序死亡的特征)。(Wyllie，A，H.等，J.Pathol，142，67-77(1984))。因此猜测钙浓度和c-AMP浓度都与细胞程序死亡机制有关。而且，已报导HL-60细胞的程序死亡是上述猜想的一个实例，由视黄酸或钙离子载体分化诱导。(Martin，S.J.等，J.Immunol.，145-1859-1867(1990)；Martin，S.J.等，Clin.Exp.Immunol.，79，448-453(1990))。