[发明专利]新四环哌嗪和1,4-噁嗪化合物,其制备和药物组合物

说明书

本发明涉及新的四环哌嗪和噁嗪化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

更具体地，本发明涉及通式(1)的化合物：其中：-X和Y可相同或不同，各自代表氧原子或CH₂；-A-B代表-(CH₂)₂-或-HC＝CH-，另外：

·当Y代表氧原子时，A-B还可代表-(CH₂)₃-

·当Y代表CH2时，A-B还可代表-R代表氢原子或C_1-10烷基、C_3-10链烯基或C_3-10炔基，每个可为直链或支链，且每个可被C_3-8烷基或被选自苯基、噻吩基和吡啶基的芳基任意取代，这些芳基每个可被一个或多个选自卤原子、羟基和C_1-6直链或支链烷基和烷氧基的取代基任意取代；及n代表：

·当X代表CH₂时，为0或1，

·当X代表氧原子时，仅为1。

本发明产物可能存在两种几何异构体，顺式和反式。本发明包括这两种形式。相似地，不对称碳原子的存在意味着本发明的分子存在外消旋混合物或外消旋物和光学异构体或对映体形式，本发明也包括这些形式。另外，本发明化合物可与药学上可接受的有机或无机酸形成盐，这些盐也构成本发明的一部分。

与本发明最相关的现有技术有：

-下式的苯并吡喃化合物：其中：

·X’代表氧原子(EP 0246633)或

·X’代表-CH₂-(EP0161218)，

-在专利申请WO 9324471中描述的下式化合物：用于治疗中枢神经系统疾病，如精神分裂症或帕金森氏病。

这些物质对D₂多巴胺能受体有作用，并因此引起不良付作用，如：催乳素分泌增加，肌肉强直或运动阻滞，及在长期治疗后发展异常不随意运动(迟发性运动障碍)。

最近，P.Sokoloff等(Nature，1990，347，147)证明存在新的多巴胺能受体，称为D₃。它在分支系统中浓度高而在乳营养(lac-totrophic)细胞中和黑带(nigrostriated)系统中密度低，这就提供了一个得到无分泌催乳素作用和引起椎体外型综合症的可能性小的精神抑制药的优选靶点。

用本发明化合物进行的体外研究(与克隆化人和大鼠D₂和D₃受体的结合)表明，其行为类似于D₃多巴胺能受体的高亲和力配体，而与D₂多巴胺能受体仅有较低亲和力。这样，本发明产物对D₃受体相对D₂受体的高度选择性，使得本发明产物与D₂特异性物质相比能够明显减低付作用。

这种选择性使本发明产物特别用作作用于多巴受能系统的药物很有价值，因为它们不会产生D₂配体的不良作用。

这样本发明化合物不仅在其化学结构上而且在其药理和治疗活性上与现有技术化合物相区别。

所进行的体内研究可能：

1)证明动物体内本发明产物对D₃受体的拮抗活性，按照M.-J.Millan的方法(Eur.J.Pharmacol.，1994，260，R₃-R₅)(由D₃原型激动剂7-OH-DPAT诱导的降温的逆转)；

2)第一次证明这些化合物在抑郁症治疗中有用，用Porsolt于1978年出版的熟知的强迫游泳实验(Eur.J.Pharmacol.47，379-391)。

另外，根据文献，一般认为优势作用于D₃多巴胺能受体的物质可用于治疗毒品滥用(B.Caine，Science，1993，260，1814)，作为抗帕金森氏药(Carlsson，J.Neur.Transm.，1993，94，11-19)，精神抑制和抗记意障碍的药物(P.Sokoloff，op.cit.)。

因此，本发明产物具有非常有价值的药理和治疗特性，并作为中枢神经系统药物，它们可能用作抗抑郁症、精神抑制、抗帕金森氏病药物和抗记忆障碍药。它们还适于治疗与毒品滥用有关的疾病。