[发明专利]抑制骨损失和降低血清胆固醇的方法

说明书

本发明涉及用低剂量的特定2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩抑制骨损失和降低血清胆固醇的方法。

                I.骨损失(bone loss)

目前为公众关心的主要骨疾病或疾症包括绝经后骨质疏松、卵巢切除术患者、老年骨质疏松、长期进行皮质类固醇治疗的患者、糖皮质激素或类固醇治疗的副作用、库欣综合征患者、性腺发育不全、类风湿关节炎中关节周围糜烂、骨关节炎、佩吉特病、骨质缺乏、骨软化、恶性高钙血、因骨转移所致骨质减少、牙周病和甲状旁腺机能亢进。所有这些病症的特征都是骨损失，是由于骨降解(骨吸收)与健康的新骨形成失调造成的。这种骨倒转(Turnover of bone)正常情况下持续一生，并且骨以这种机制再生。但是，上述疾病将使该平衡倾向于骨损失，这样，骨吸收的量不能充分地被新骨补充，于是造成净的骨损失。

一种最常见的骨疾病是绝经后骨质疏松，仅在美国就有大约2000-2500万妇女患有此病。随着循环雌激素含量下降，绝经后妇女的骨倒转速度增加，由此导致净的骨损失。不同骨的骨倒转速度不同，在富集小梁骨的部位，例如椎骨和股骨头处骨倒转速度最快。紧接着绝经之后，这些部位骨损失的量可能为4-5％。所造成的骨量减少和骨空间增大导致骨折的危险升高，因为骨的力学完整性迅速衰退。

目前在美国，由于骨质疏松使得2000万人患有可检测的椎骨骨折，并且因为骨质疏松每年有250,000人髋骨骨折。后一种情况在头两年死亡率为12％，并且30％这样的患者在骨折后需要家庭护理。因此，骨疾病的特征是显著的死亡率、幸存者生活质量大大下降以及给家庭造成巨大的经济负担。

几乎上述所有疾症都可得益于用抑制骨吸收的药物治疗。骨吸收是通过特定的所谓破骨细胞的活性而进行。破骨细胞的独特性在于它既能够吸收骨的羟磷灰石矿物质，也能吸收骨的有机基质。它们与以前称为破软骨细胞的软骨吸收细胞等同。由于这一原因，折骨骨吸收的有效抑制剂也将抑制类风湿性关节炎以及骨关节炎中所出现的细胞介导的软骨降解。

旨在阻止净骨损失的治疗包括使用雌激素。已经清楚地表明，雌激素终止了绝经后出现的骨损失，并且限制了骨质疏松的发展；但是患者不愿配合，因为雌激素有副作用。这些副作用包括月经恢复、乳房痛、患子宫癌的危险增加，以及可能增加患乳腺癌的危险。

另外也已采用降钙素来治疗骨质疏松患者。橙红色的降钙素直接抑制哺乳动物破骨细胞的吸收活性，在意大利和日本它已经被普遍地处方使用。但是，对于多数人来说降钙素过于昂贵，实际上无法使用，并且效力也短暂。也说是说破骨细胞通过下调降钙素受体能够“逃避”降钙素的吸收抑制作用。因此，目前的临床数据表明，用降钙素进行长期治疗对于终止绝经后的骨损失不可能长期有效。

                    II.血清胆固醇

所有的哺乳动物细胞均需要胆固醇作为其细胞膜的结构成分，并用于非甾醇最终产物。甾类激素合成也需要胆固醇。但是胆固醇的性质，即其在水中的不可溶性，既使胆固醇在细胞膜中是有用的，也使得它可能成为致死性因子。如果胆固醇聚集在错误的地方，例如在动脉壁内，那么它不能容易地移动，它的存在会导致形成动脉粥样硬化的斑块。已经证明，与低密度脂蛋白相关连的血清胆固醇浓度增高是动脉粥样硬化形成和发展的主要因素。

在哺乳动物中，血清脂蛋白是由胆固醇和胆固醇酯类、甘油三酯类、磷脂类和脱辅基蛋白类组成。血清或血浆脂蛋白包括几部分。血浆脂蛋白的主要组成部分或种类有极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。这些脂蛋白在大小、密度以及核心中甘油三酯类与胆固醇酯类的相对比例等方面都各不相同，并且其表面的脱辅基蛋白类的性质也是相互有区别的。