[发明专利]雷怕霉素类衍生物

说明书

本发明包括雷怕霉素的新的脱甲氧基衍生物，该类衍生物具有药学用途，尤其是作为免疫抑制剂。

雷怕霉素是由吸水链霉素产生的已知的大环内酯类抗菌素，它具有下面式A所示的结构：例如参见McAlpine,J.B.等，J.Antibiotics(1991)44:688；Schreiber,S.L.等，J.Am.Chem,Soc.(1991)113:7433；US专利3929992(雷怕霉素有不同的编号方法。为避免混乱，当本发明命名具体的雷怕霉素衍生物时，参照式A的编号方法进行命名)。雷帕霉素是十分有效的免疫抑制剂，并且也具有抗肿瘤和抗真菌的作用。然而它作为药物应用，受其很低的和变化的生物利用度及其高的毒性所限制。此外，雷怕霉素是十分难溶的，因此使得它难于配制成稳定的盖仑制剂。许多雷怕霉素的衍生物是已知的。在WO94/02136中公开了某些16-O-取代的雷怕霉素，将该专利的内容在本申请中引用作为参考。40-O-取代的雷怕霉素在例如US 5 258 389和PCT/EP93/02604(O-芳基和O-烷基雷怕霉素)；WO92/05179(羧酸酯)，US5118677(酰胺酯)，US5118678(氨基甲酸酯)，US5100883(氟化酯)，US5151413(醛缩醇)和US5120842(甲硅烷基醚)中已有叙述，将这些专利在本申请中引用作为参考。32-O-二氢或取代的雷怕霉素在例如US5256790中已有叙述，将其在本申请中引用作为参考。

现在我们令人惊奇地发现，与雷怕霉素相比，雷怕霉素的某些新的脱甲氧基衍生物(新的化合物)具有改进的药理学特性，它们具有更大的稳定性和生物利用度，制备盖仑制剂更容易，并且是更有效的免疫抑制剂。所述新的化合物包括其中在雷怕霉素的16位和/或39位上的甲氧基被除去，并且由经选择的取代基取代的雷怕霉素。在不受任何具体理论约束的条件下，我们假定在雷怕霉素上的这些特定的甲氧基是代谢攻击的目标，因此它们能够用特定的经选择的取代基取代，任选地结合分子的某些另外的变化，结果保持了活性，甚至在一些情况下提高了活性，并且同时降低了代谢攻击的感受性。

本发明的新化合物尤其包括下述雷怕霉素：(ⅰ)其中在16位上的甲氧基由另一取代基、最好是(任选被羟基取代的)炔氧基取代，和/或(ⅱ)其中在39位上的甲氧基与39位上的碳一起被除去，结果雷怕霉素的环己基环变成没有39位甲氧基的环戊基环(即39-脱甲氧基-40-脱氧-39-取代的-42-去甲-雷怕霉素，本申请往往简单地称为环戊基雷怕霉素)。分子的其余部分与雷怕霉素或其免疫抑制衍生物和类似物一样(例如上面所述)。所述新化合物分子还可任选地进一步改变，例如使雷怕霉素40位上的羟基进行烷基化，和/或使32-羰基还原。

新的化合物最好具有下面式Ⅰ结构：式Ⅰ其中R₁选自烷基、链烯基、炔基、羟基链烯基、羟基烷基、羟基炔基、芳基、烷硫基、芳基烷基、羟基芳基烷基、羟基芳基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基烷基、卤代烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；优选不饱和的取代基；更优选芳香或炔基取代基；更优选炔基、羟基炔基、苄基、烷氧基苄基或氯代苄基(其中取代的苄基为邻位取代的)；最优选为炔基或羟基炔基；R₂选自下面式Ⅱ或式Ⅲ：         式Ⅱ                              式Ⅲ这里R₃选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷硫基、芳基烷基、羟基芳基烷基、羟基芳基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；优选羟基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；特别是羟基乙基、羟基丙基、羟基乙氧基乙基、甲氧基乙基和乙酰氨基乙基；

R₄为氢、甲基、或者与R₃一起形成C_2-6亚烷基；