[发明专利]可发泡的明胶胶囊填充药物

说明书

本发明涉及药物制品，特别是作为治疗反流性食管炎、胃炎或消化性溃疡的药物组合物。

当少量的胃液、食物和/或胆酸进入食管的低部位时，引起可导致伴有疼痛的食管炎症，该疼痛常以胃灼热感形式表现出来。

作为对反流性食管炎问题的一种方法包括服用一种药物制剂，该制剂能在接触胃酸时产生充有碳酸气的胶状泡沫或者漂浮在胃内含物上的悬浮物。当反流发生时，该悬浮物先于胃内含物进入食管，从而保护胃粘膜不使其进一步受刺激。这种类型的已知制剂包括含有藻酸、碳酸氢钠和抗酸物质的粉剂或片剂型的固体制剂；或含有藻酸钠、碳酸氢钠和以GAVISCON命名的市售碳酸钙(TMReckiH和Co-lman产品有限公司)的液体制剂。在英国专利1524740中曾公开过这样的液体制剂。在有关的德国专利2738014 C2中我们描述过用于评价悬浮物硬度的穿透试验。所描述的操作是根据ASTM D217-68“润滑脂锥体穿透的标准方法”进行的。在专利所描述的方法中，投放一种轻量透度计锥体组件并使其穿入所述悬浮物中，然后测量其穿透的深度。

在我们专利US4172120中描述过包括消胆胺的制剂，该制剂能滞留在胃中一段长时间，所以更有效地限制向十二指肠反流的胆汁。该制剂包括藻酸和/或藻酸钠连同有碳酸氢钠，当它在被吞食后与胃酸反应，形成充有碳酸气的悬浮物，该悬浮物保持消胆胺充分松散，从而能在胃中吸收胆酸。

这种充有碳酸气的藻酸悬浮物型制品由ALGICON(Rhone-Poul-enc Rorer)在欧洲专利0179858 B1中进一步作了例示，它含有藻酸镁、碳酸氢钾、碳酸镁、和作为抗酸物质的氢氧化铝/碳酸镁共干凝胶体。

按照本发明，提供一种以治疗反流性食管炎、胃炎或消化性溃疡的药物制品，该药物制品为一种可嚼性软明胶胶囊，它含有如下填充物，(a)选自藻酸、藻酸盐、果胶、黄原胶、凝胶剂(gellan)、鹿角胶及其混合物的聚合物质；(b)碳酸盐或碳酸氢盐；(c)油基或亲水基的液体赋形剂，当口服时明胶胶囊的壳破裂，其填充物与胃中酸性内含物反应，于是产生充有碳酸气的漂浮凝胶悬浮物，该悬浮物有如此的硬度以致在随后所述穿透试验中没有完全被穿透。

完全穿透的意思是指透度计的锥体完全通过所述悬浮物。

优选的聚合物质是藻酸的钠盐、钾盐、铵盐、镁盐或钙盐；或丙二醇酯类；或其混合物。

我们曾经指出当聚合物质是藻酸或藻酸盐或藻酸酯时，如果组合物中包括起交联剂作用的二价钙离子源或三价铝离子源，则可获得高强度的悬浮物。适宜的钙离子源是由碳酸盐、乳酸盐、氯化物、葡萄糖酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐类所衍生的。适宜的铝离子源是由碳酸盐、乳酸盐、甘氨酸盐或磷酸盐或者从碳酸氢氧化铝镁、水化铝酸镁、碳酸氢氧化铝钠或硅酸铝钠所衍生的。钙盐或铝化合物对藻酸或藻酸盐以离子计的相对重量宜分别是4～120 Ca²⁺对500藻酸根^-或2～80 Al³⁺对500藻酸根^-。

适宜的碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸钾或碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠、碳酸钙、甘氨酸碳酸钠、碳酸镁或碳酸铝。碳酸盐或碳酸氢盐的存在量是为了提供适量体积的气体(二氧化碳)以使聚合物质在胃中接触胃酸时所产生的凝胶能漂浮。聚合物对碳酸盐或碳酸氢盐以离子计的相对重量是35～300CO₃^2-或HCO₃^1-对500聚合物质。

可以理解，在与胃酸接触时所形成的充有碳酸气的悬浮物的硬度与稠度是决定于碳酸盐或碳酸氨盐对聚合物质的比例以及聚合物质的等级。

适宜的油基液体赋形剂是天然油类诸如大豆油、精镏椰子油、矿物油、甘油三乙酸酯、油酸乙酯、加氢的天然油及基混合物。

适宜的亲水基液体赋形剂为聚乙二醇类(PEG)特别是PEG 400和PEG 600、糖醛二醇(glycofurol)、聚甘油、丙二醇、反式角质醇(cranscutol)、聚山梨醇酯和碳酸丙烯酯及其混合物。

本发明也包括一种治疗反流性食管炎、胃炎或消化性溃疡的方法，该方法包括施用一种有效量的药物，该药物是一种当它与胃中酸性内含物接触时能形成漂浮凝胶悬浮物，所述悬浮物具有如此的硬度，以致在后述的穿透试验中没有完全被穿透，并且所述药物是以可嚼性软明胶胶囊的形式存在并含有如下填充物：(a)选自藻酸、藻酸盐、果胶、黄原胶、凝胶剂、鹿角胶及其混合物的聚合物质；(b)碳酸盐或碳酸氢盐；(c)油基或亲水基液体赋形剂。