[发明专利]用作抗转移药的具有生物活性的脲基衍生物

说明书

本发明涉及用作抗转移药的取代吡咯的脲基衍生物的用途。

众所周知，癌症的恶化主要在于其转移。由于通常的治疗不能根除重复继发性肿瘤，使之无控制生长而导致病人死亡。只有极少数病人是直接由原发性肿瘤引起的并发症而死亡。因此，需要一种能够预防和/或抑制恶性肿瘤扩散的治疗药物。WO91/10649提供了具有血管生成抑制活性和TNF-α中和活性的聚-4-氨基-2-羧基-1-甲基化合物的脲基衍生物。因此，这些已有化合物可用于治疗哺乳动物几种病理学疾病，其中在哺乳动物体内的新血管生成是有害的并且已知其中TNF-α是起有害作用的。现在我们发现在上述提到的国际申请中选择一系列已经公开的化合物能预防和/或抑制哺乳动物包括人肿瘤的转移扩散。

因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐

其中

每个m和n相同，并且为1-3的整数，每个R基团相同，并且为被1-3磺酸基取代的萘基，在用于预防和/或治疗肿瘤的转移扩散的药物制剂中的用途。

本发明也提供如上所述用于预防和/或治疗肿瘤的转移扩散的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。

取代的萘基优选5-，6-，7-，或8-萘基，特别是7-或8-萘基。当萘基被3个磺酸基取代时，磺酸取代基优选在1-，3-和5-或1-，3-和6-位上。当萘基被2个磺酸基取代时，磺酸取代基优选在1-和3-，1-和5-，3-和5-或3-和6-位上。当萘基被一个磺酸基取代时，磺酸取代基优选在1-，3-或5位上。

所有可能的异构体，立体异构体和它们的混合物以及式(Ⅰ)化合物的代谢物和代谢前体或生物前体均包括在本发明范围之内。

如上所述，本发明范围也包括式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐的实例是那些与无机碱，如钠，钾，钙和铝的氢氧化物，或与有机碱，如赖氨酸，精氨酸，N-甲基葡萄糖胺，三乙胺，三乙醇胺，二苄胺，甲基苄胺，二-(2-乙基-己基)-胺，哌啶，N-乙基哌啶，N，N-二乙氨基乙胺，N-乙基吗啉，β-苯乙胺，N-苄基-α-苯乙胺，N-苄基-N，N-二甲胺和其它可接受的有机胺所形成的盐。钠盐和钾盐是优选的。

如上所述，本发明范围也包括式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的生物前体(或者称为前药)，即与上述式(Ⅰ)具有不同结构式的化合物，但是不论怎样给药于人它可在体内直接或间接地转化为式(Ⅰ)化合物。

优选的式(Ⅰ)化合物是其中m和n均为2及每个R基团如上定义的那些化合物及其药学上可接受的盐。

具体优选的化合物例子为：

7，7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(3，5-萘二磺酸)；

7，7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(3，6-萘二磺酸)；

7，7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(1，3，5-萘三磺酸)；

8，8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(1，3，5-萘三磺酸)；

7，7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(1，3-萘二磺酸)；

7，7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(2，4-萘二磺酸)；

8，8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(2，4-萘二磺酸)；

8，8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(1，3，5-萘三磺酸)；

8，8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(5-萘磺酸)；

8，8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(1，3-萘二磺酸)；

8，8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(3，5-萘二磺酸)；

8，8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亚氨基))双(1，5-萘三磺酸)；