[发明专利]抑制绝经后妇女的中枢神经系统问题的方法

说明书

在更年期妇女中，焦虑、抑郁、紧张和易怒开始于接近绝经期，这可能与雌激素含量降低有关，业已建议用雌激素替代疗法治疗这些症状（Malleson    J.，Lancet，2∶158，（1953）;Wilson等，J.Am.Geriatric    Soc.，11∶347（1963））。雌激素在这种情形里的保护作用的机制尚不清楚，但是可能与雌激素对生物胺（例如5-羟色胺）的潜在影响有关（AylwardM.，Int.Res.Communications    System    Med.Sci.，1：30（1973））。与之有关的是绝经后妇女体内循环的5-羟色胺减少（Gonzales    G.等，Maturitas    17：23-29（1993），而5-羟色胺（以及其它几种生物胺）具有公认的行为阻抑作用。

Phillips和Sherwin（Psychoneuroendocrinology，17∶485-495（1992）报道说，对于手术绝经后服用雌激素的妇女，与不服用雌激素的类似妇女相比，在即刻的和延后的回忆试验中评分都高，两个可能的假说可以解释这一作用。有一些证据表明，部分雌激素激动剂（或者抗雌激素），例如三苯氧胺，会与蕈毒碱受体相互作用（Ben-Baruch，G等，Molec.Pharmacol.21∶287-293，1982），而蕈毒碱激动剂（M₂）已知在许多与记忆有关的试验中产生令人满意的作用，并且可能对阿尔茨海默疾病有临床适用性。另一个令人关注的可能与神经激肽（例如物质P）有关，已知它们有神经营养作用及增强记忆作用（ThoenenH.，Trends    in    Neuroscience，14：165-170（1991）;Huston    J等，Neurosci.Biobehav.Rer.13：171-180（1989），因此，通过在中枢神经系统中的神经传递素受体或在神经肽受体处的作用，一个组织选择性的雌激素动剂/拮抗剂能产生增强记忆和提高识别能力的作用。这种效能在人类中进行评定最为适当，但是许多模型动物可用于临床前的试验（例如迷津学习能力和条件反射消失等）。

或许更年期妇女最常见的与中枢神经系统（CNS）有关的问题是潮热的发生，虽然这无疑是一种由对微血管系统的作用调制的躯体效应，但是现有证据强烈地表明了CNS引发作用（Lomax    P.等，Pharmac，Ther.57：347-358（1993））。因此，象雷洛昔芬（raloxifene）这类组织选择性雌激素激动剂，拮抗剂可以在对生殖组织没有不适当副作用的情况下提供达到所要求效果的理想治疗。

本发明提供了抑制绝经后妇女的中枢神经系统（CNS）问题的方法，其中包括使需要治疗的妇女服用有效数量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物

其中R¹和R³各自独立地是氢、-CH₃、烷基）或，其中Ar是可任意取代的苯基;R²选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

本发明涉及下述发现：选自式I化合物的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类（苯并噻吩）可用来抑制绝经后妇女的CNS失调。本发明提供的治疗方法是使需要治疗的患者服用一定剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它能有效地抑制一种或多种CNS失调。“抑制”一词定义为包括它的通常所接受的含义，包括对容易患上述症状的人作预防性治疗和对已有的症状保持控制和/或治疗。因此，本发明方法包括医药治疗和/或适当时的预防处理。CNS失调是已知被本领域技术人员包括在定义内的那些影响绝经后妇女的失调现象，包括焦虑、抑郁、情绪反复无常、紧张、易怒、动机缺陷、记忆衰退和识别混乱。