[发明专利]1，2，3，9-四氢-9-甲基-3[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮及其盐的制备方法

说明书

本发明与一种杂环医药化合物的制备技术有关。

CN85105643专利公布的1.2.3.9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮化合物（Ⅰ）的一种制备方法，

是用一种如N-甲基四氢唑酮（Ⅱ）与甲醛在醇溶剂中反应获得化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）再与适合卤化剂或酰化剂反应获得通式（Ⅴ）的化合物。

尔后通式（Ⅴ）的化合物再与2-甲基咪唑（Ⅲ）反应生成式（Ⅰ）的化合物，并与浓盐酸反应制取它的盐酸化物（Ⅵ）

由此可以看出CN85105643提供的方法，需经过几步反应制得式（Ⅵ）或（Ⅰ）式的化合物。

本发明的目的在提供一种制备1.2.3.9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮及其盐酸化物的新途径。

本发明是根据Mannich反应原理由N-甲基四氢咔唑酮（Ⅱ）和2-甲基咪唑（Ⅲ）的盐反应制成（Ⅵ）式化合物。本发明制备（Ⅵ）式化合物的工艺是：首先在不加入其他溶剂的情况下，将2-甲基咪唑盐预先加热后，再与N-甲基四氢咔唑酮及多聚甲醛混合反应，得到如（Ⅵ）式表示的1、2、3、4-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮盐化物，其反应式如下：

上述反应的温度为80-180℃，最优选的温度为130-137℃。

本发明在纯化处理反应生成物，以获得可用作医药的（Ⅵ）式化合物或（Ⅰ）化合物的处理工艺方面，取得了新的进展。本发明用甲醇溶解反应生成物，以硅胶H柱作柱层析，并以二氯甲烷和甲醇的混合溶液作为洗脱液进行洗脱，二氯甲烷和甲醇的最优混合比为10∶1。收集含（Ⅵ）式所示盐化物的洗脱液组分后，再经过进一步纯化处理获得纯净的（Ⅵ）式或（Ⅰ）式化合物。

把上述柱层析过程中收集的洗脱液，经水洗后蒸干。固体物再加水溶解，并用二氯甲烷洗涤溶液。然后再浓缩水溶液，结晶得到纯净的（Ⅵ）式盐化物。进一步用碱处理，即可获得纯净的（Ⅰ）式化合物。

亦可以通过以下处理步骤制取纯净的（Ⅰ）式化合物。把上述柱层析中收集的洗脱液蒸干后，用水溶解、过滤。滤液用碱调节pH至8.5-9.5。所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。此时有大量沉淀析出，过滤分离沉淀物，并用水洗涤沉淀物，最后用甲醇重结晶得到纯净的（Ⅰ）式化合物。

Mannich反应一般在水、醇和醋酸等溶剂中进行反应，且所用的胺一般为脂肪仲胺。而本发明的一个重要特点是在反应中不加其它溶剂，用芳香仲胺一步合成了（Ⅵ）式化合物。这样本发明既拓宽了Mannich反应的应用范围，而且简化了（Ⅵ）式化合物的合成工艺，提供了一种制备（Ⅵ）式化合物的简便方法。

下面再用两个实际例子对本发明作进一步说明。

实例一：1.2.3.9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸化物的制备。

将100克2-甲基咪唑盐酸盐置入反应器中。加热至熔融状态，再加入30克N-甲基四氢咔唑酮及45克多聚甲醛升温至135℃，保持此温度至反应完全，反应生成了（Ⅵ）式化合物。把反应产物冷却到室温，加甲醇250毫升，热迥流1小时后，放置。将此溶液经硅胶H柱层析，并用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶液为洗脱液进行洗脱，收集单一的标题化合物组分，经水洗后蒸除溶剂，用蒸馏水溶解固体物过滤，滤液经二氯甲烷洗涤后，浓缩并重结晶得到纯净的标题化合物29.5克。熔点178-179℃。

实例2，1.2.3.9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮的制备。

将100克2-甲基咪唑盐酸盐置入反应器中加热至熔融状态，再加入30克N-甲基四氢咔唑酮及45克多聚甲醛，升温至135℃，保持此温度至反应完全，反应生成了（Ⅵ）式化合物。把反应生成物冷却到室温，加水1000毫升，再加热使其溶解，过滤分离，弃去残渣。滤液冷却后用氨水调节pH至9。此时有大量沉淀析出，室温放置6小时后，抽滤分离，水洗固体物至pH为6-7之后，干燥。所得固体物再用硅胶H柱纯化，以二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的混合液为洗脱液，收集单一的标题化合物组分。蒸除溶剂，用甲醇重结晶，得到纯净的标题化合物23克。熔点为231-232℃。