[发明专利]一种Leustroducsin化合物及其在药物制备中的应用及含该化合物的药物组合物

说明书

本发明提供一种被本发明人称为Leustroducsin H的新化合物，它具有下文所示的通式(I)，本发明还提供制备该化合物的方法以及含该化合物的组合物和应用该化合物的治疗方法。

本发明的化合物是一种能刺激血小板产生并因此而可用于治疗血小板减少的新化合物。血小板减少可由多种原因所致，例如，癌症病人进行化疗或放疗后的免疫异常或不良反应可引起血小板减少。血小板减少是一种严重的疾病，如果病情继续加重，可引起全身出血，有时甚至导致死亡。目前，治疗血小板减少唯一可靠的办法是利用包括血小板输注的对症治疗。

已知有不同类型的具有造血活性的细胞激活素。它们包括某些白介素，例如白介素6(下文缩写为IL-6)、白介素11(下文缩写为IL-11)和白血病抑制因子(下文缩写为LIF)。已知这些化合物的其它活性中包括刺激血小板产生，因此被期望应用于临床[Ishibashi et al，Blood 74，1241-1244，(1989)；Asano et al，Blood 75，1602-1605，(1990)；Okada et al，Blood Tumor 22，23-31，(1991)]。

已经发现，将这些化合物本身以不同途径施用于人体会产生明显的药理作用，这就使得这些化合物可能被用于治疗中。然而，据认为这些化合物基本上是由某些种类的细胞(例如淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和基质细胞)通过一种复杂的调节系统在体内产生的，并且它们在各种血细胞的产生过程中起稳定内环境的作用，因此，如果对这种调节机制的精细平衡不加考虑地施用这些化合物，则将观察到几种副作用，它们可由调节机制的失衡所致；这类副作用的例子包括肝组织损伤、体重减轻、发热和寒颤。

还已知，多种低分子量的免疫激活剂(如胞壁酰二肽，下文缩写为MDP)能够增加血小板总数[R.Nakajima等，Arzneimittel-Forsch./Drug Research 41，60-65(1989)]。据认为，这些化合物通过单核细胞和巨噬细胞的激活而间接刺激IL-6的产生。然后，所产生的IL-6引起血小板数量的增加。然而，也已知道，与此同时还存在基于巨噬细胞激活作用的其它生理作用(或许是不需要的)，例如单核细胞因子(如IL-1和肿瘤坏死因子(TNF))的形成。也观察到一些副作用，如发热[Jap.J.Radiotherapy 48(4)，514(1988)]。

因此，很显然目前依然需要一种能刺激血小板形成从而能用于治疗血小板减少的药剂，但它不会引起内调节机制的失衡或导致如上所述的副作用。

EP506,463公开了称为Leustroducsin A、B和C的一些新的吡喃酮衍生物，它们具有下列通式：其中R代表5-甲基己酰基、6-甲基辛酰基或7-甲基辛酰基。这些化合物由微生物普拉特链霉菌中分离出，并被公开在下列方面具有活性：减轻由癌症化疗或放疗所致的副反应、防止感染、激活巨噬细胞、改善大脑功能以及作为抗真菌剂的活性。

1993年8月24日公开的JP平5-213758描述了Leustroducsin A、B和C在治疗血栓形成中的应用。

EP329,361公开了一些与本发明化合物类似的新的2-吡喃酮衍生物，不同之处在于欧洲申请中的化合物以类似于上述EP506,463中化合物取代的方式被取代。而且，这些现有技术中的化合物仅被说明用作农用生物杀伤剂，并未表明这些化合物具有本发明化合物所具有的有价值的和出乎预料的治疗及预防活性。

日本专利申请公开平2-186描述了与EP329,361所述化合物非常相似且基本具有相同用途的另一些化合物。

抗生素杂志(The Journal of Antibiotics，42，1989，1331-1343)公开了一种新的抗肿瘤化合物，它被作者称为“Phospholine”，是由微生物链霉菌属的放线菌产生，该化合物与本发明的化合物一样具有氨基和磷酸基，但两者的分子式不同。因此，该化合物显然有别于本发明的化合物。

因此，本发明的目的是提供一种具有有价值的药理活性的新的Leustroducsin。

更确切地说，本发明的化合物被认为在治疗血小板减少，尤其是由癌症化疗或放疗和免疫异常所致的血小板减少中具有极大的应用潜力。

因此，本发明提供具有下列通式(I)的化合物及其药用盐。该化合物被称为Leustroducsin H：