[发明专利]天冬氨酰蛋白酶的新的抑制剂

说明书

本发明涉及一类新的化合物，它们是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一优选实施方案中，本发明涉及一类新的作为HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的甘露糖醇衍生物，其特征在于它们具有特异的结构和理化性质。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物尤其适用于抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性，从而能够被有利地用作对付包括HIV-1和HIV-2病毒的HIV病毒的抗病毒剂。

人免疫缺陷病毒（HIV）（逆转录病毒）是获得性免疫缺陷综合征（“艾滋病”）-一种其特征是免疫系统，尤其是CD₄+T-细胞（J.of NIH Res.，3，pp^23-25（1991））遭到破坏，伴随着易于遭受偶发性感染的疾病-及其前身艾滋病相关综合征（ARC）-一种其特征是具有持续性全身淋巴结病、发烧和体重减轻等症状的综合征;及其前身-无症状HIV感染-的致病剂。

象其它几种逆转录病毒一样，HIV编码产生的一种蛋白酶在形成感染性病毒体所必需的过程中进行翻译后前体多肽的切割（S.Crawforel等，“A  Deletion  Mutation  in  the  t′part  of  the  pol  Gene  of  Moloney  Murine  Leukemia  Virus  Blocks  Proteolyti  Processing  of  the  gagand  pol  polyproteins”，J.Virol.，53，P899（1985））。这些基因产物包括pol和gag，前者编码病毒体RNA依赖性DNA聚合酶（逆转录酶）、核酸内切酶、HIV蛋白酶，后者编码病毒体核心蛋白（H.Toh等人，“Close  Structural  Resemlbance  Between  Putative  Polymerase  of  a  Drosophila  Transposable  Genetic  Elemert  17.6  and  pol  gene  Product  of  Moloney  Murine  Leukemia  Virus”，EMBO  J.4，P1267（1985））;L.H.Pearl等人，“A  Structural  Model  for  the  Retroviral  Proteases”，Nature，PP329-351（1987）;M.D.Power等，“Nucleotide  Sequence  of  SRV-1，a  Type  D  Simian  Acquired  Immune  Deficiency  Syndrome  Retrovirus”，Sciencc，231，P1567（1986））。

针对HIV复制周期的各个阶段已设计出大量合成抗病毒剂。这些制剂包括阻止病毒与CD₄+T-淋巴细胞结合的化合物（如可溶性CD4）和通过抑制病毒逆转录酶干扰病毒繁殖的化合物（如didanosine和zidovudine（AZT））以及抑制病毒DNA结合到细胞DNA中的化合物（M.S.Hirsh和R.T.D′Agulia，“Therapy for Human Immunod eficiency Virus infection”，N.Eng.J.Med.，328，P1686（1993））。但是，这些制剂主要是针对病毒复制的早期，不能抑制慢性感染细胞中感染性病毒体的产生。而且，按有效量服用部分这些制剂后导致细胞毒性和不良副作用，如贫血和骨髓机能减退。

最近，抗病毒药物设计的焦点转为创造通过干扰病毒多聚蛋白前体的加工以抑制感染性病毒体的形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的复制所必需的蛋白酶的作用（Science，231，PP1580-1584（1986）;Kohl，N.E。等，“Active  HIV  Protease  is  Requird  for  Viral  Infectivity”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，85，P4686（1988））。利用肽抑制剂已证实HIV蛋白酶抑制的抗病毒效力。但是，该肽化合物通常为复杂大分子，因此显示出较差的生物利用度，且通常不能口服给药。因此，仍然需要能有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，以用作治疗和预防慢性和急性病毒感染的药物。