[发明专利]苯甲酰胍、其制备方法和作为药物及含有它们的药剂的用途

说明书

本发明涉及式Ⅰ的苯甲酰胍及其药用盐：式中R(1)或R(2)为R(3)-S(O)_n-或或R(2)为H、OH、F、Cl、Br、I、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苄氧基或苯氧基，以上基团或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基：氟、氯、甲基、甲氧基、羟基或苄氧基：R(1)或R(2)可为R(3)-S(O)_n或或3,4-脱氢哌啶，

R(3)为C₁-C₆-烷基、C₅-C₇-环烷基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基，基团上或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基：氟、氯、甲基或甲氧基；

R(4)和R(5)相同或不同，为H、C₁-C₆烷基，或

R(4)为苯基-(CH₂)_m-,m为1,2,3或4，苯基，基团上或未被取代，或带有1至2个如下的取代基：氟、氯、甲基或甲氧基，

R(4)和R(5)也可共同是一个直链或支链的C₄-C₇-链，该键还可以被O,S或NR(6)隔断开，R(6)是H或甲基；R(4)和R(5)还可与氮原子一起，形成二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉。

n是0、1或2。

R(1)和R(2)取代基中若含有1或多个不对称中心，化合物可为S或R构型。化合物可以是光学异构体、差向异构体、消旋体或它们的混合物。

烷基可以是直链或是支链烷基。

式Ⅰ化合物优先为如下的化合物及其药用盐：R(1)为C₁-C₄-烷基、苯氧基或苯-NH-基，苯基或未被取代或被1到3个如下基团取代：氟、氯或甲基，

R(2)为甲基磺酰基。

特别优选的化合物是：4-乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-N,N-二乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。4-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、3-甲基磺酰基-4-(2,6-顺-二甲基哌啶基)苯甲酰胍甲磺酸盐、4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-羟基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。

更为特别优选的化合物是：4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酰盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，以及它们的其它的药用盐。

特别优选的化合物是4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸盐。

化合物1是取代的酰基胍。

酰基胍的突出酯的代表是吡嗪衍生物氯氨吡脒，它作为贮钾的利尿剂有治疗用途。在文献中叙述了许多氯氨吡脒的其它的化合物，例如二甲基氯氨吡脒或乙基异丙基氯氨吡脒。

氯氨吡脒：R＇=R″=H

二甲基氯氨吡脒：R′=R″=CH₃

乙基异丙基氯氨吡脒：R′=C₂H₅,R″=CH(CH₃)₂

此外，经研究已知，氯氨吡脒有抗心律失常作用(Circulation 79:1257-1263(1989))。但作为抗心律失常药不能广泛的应用，因为其作用较弱，并导致血压下降和盐利尿作用，这些副作用在治疗心律紊乱时是不希望的。

氯氨吡脒在离体的动物心脏实验中也呈现有抗心律失常作用(Eur.Heart J.9(Suppl.1):167(1988)(之摘要)。例如用大鼠心肠证明，氯氨吡脒可以完全抑制人工诱发的心室震颤，上面提及的氯氨吡脒衍生物乙基异丙基氯氨吡脒对该模型的作用比氯氨吡脒更强。