[发明专利]新的吲哚衍生物

说明书

本发明涉及新的吲哚衍生物、其制备方法、包含它们的药用组合物及其医疗用途。

发生偏头痛的机制尚不清楚，但已经证实，头痛时颅内大血管出现扩张。一些像麦角胺和5-羟色胺(5-HT)之类的化合物通过对″类5-HT，″受体的兴奋作用而对颈动脉血管床具有血管收缩作用。但是这些化合物选择性差，从而引起不期望的和具有潜在危险的副作用。

在英国专利2124210A和2162532A中，公开了新的抗偏头痛化合物，它似乎更具选择性地激发″类5-羟色胺″受体的亚群体。其中Samatriptan是可得到的治疗偏头痛药。该化合物对5HT_1D受体有很高的亲合性，但是它对5-HT_1A受体也有很高的亲合性。对5-HT_1A的这一亲合性通过中枢神经系统作用而引起低血压和其它副作用。

我们现在发现，在甲基磺酰基中引入氮环能提供新的抗偏头痛化合物，它对5-HT_1D受体比对5-HT_1A受体有较大的亲合性，因此副作用小。

因此，本发明提供下式化合物及其药学上可接受的盐式中R¹和R²各自代表氢原子或直链或支链的C_1-6烷基，Z代表选自下列基团的环：其中n代表4、5或6；R³代表氢或直链或支链的C_1-6烷基，R⁴代表直链或支链的C_1-6烷基、甲氧基、苄基或R⁵NHCO基，R⁵是直链或支链的C_1-6烷基；R⁶代表直链或支链的C_1-6烷基。

本发明化合物中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶定义中的烷基优选的是直链或支链的C_1-4烷基。

优选R¹和R²是烷基且Z是II或V的通式I化合物。

本发明的特征之一是通式I吲哚衍生物可通过将通式VI羧酸脱羧制得。式(VI)如下：(式中各代号如上文定义)。该反应通常在铜粉、氧化铜、氧化亚或其它铜衍生物之类的催化剂存在下，在像喹啉、三正丁胺、N，N-二甲基乙酰胺或吡啶之类的有机溶剂中进行，反应温度在100-200℃之间。

本发明化合物制备用中间体VI是按照文献所述方法制备的(参见

                       A.Gonzalez，Synth.Commun.′(1991)，21，669；B.A.Howell，J.chem.Ed.176(1984)；H.Plieninger，Ber.(1950)，83，268).

通式I吲哚衍生物可以按已知的方法在适当溶剂(例如丙酮、乙醇、二氧六环或四氢呋喃)中以酸使其转变为酸加成盐。适当的酸加成盐是那些衍生自无机酸如盐酸和硫酸的盐。

用常用试验动物按下述方法进行实验和评估：狗隐静脉

按照基本上与Humphrey等人(1988)所述相同的方法进行等长记录。简而言之，从麻醉的比哥猎狗身上取出外侧隐静脉环标本(3mm宽)，于37℃和2g的平衡张力下悬浮于30ml含有Krebs的器官浴中，实验在5-HT2，H1和蕈毒碱拮抗剂的存在下进行，1M的5-羟色胺用作标准定量参比。(Humphrey P.P.A.；Feniuk W.；Perren M.J.；Connor H.E.；Oxford A.W.；Coates I.H.and Butina D.(1988).GR 43175，aselective agonist for the 5-HT1-like receptor in dog isolatedsaphenous vein.Br.J.Pharmac.94，1123-1132).与5HTID受体的结合