[发明专利]二脱氧嘌呤核苷类药物改进的口服剂型的制备方法

说明书

本申请是美国专利申请系列号07/733,547(申请日期1991年7月22日)的部分继续申请。

本发明是关于提供酸不稳定的二脱氧嘌呤核苷类药物(如2′,3′-二脱氧腺苷、2′,3′-二脱氧肌苷和2′,3′-二脱氧鸟苷)方便、适口的口服剂型的药用组合物。更具体地说，本发明涉及具有下述优点的特定的抗酸缓冲剂：提高生物利用率、在患者之间生物利用率变异性较小、较方便、胃肠道不适减轻并且患者更易接受。

治疗逆转录病毒感染的、含有2′,3′-二脱氧腺苷(ddA)、2′,3′-二脱氧肌苷(ddI)和2′,3′-二脱氧鸟苷(ddG)及其三磷酸盐的组合物已经公开。Mitsuya等在美国专利4,861,759中公开了含有抗酸缓冲剂的液体或片剂形式的上述二脱氧嘌呤核苷类的口服剂型，结果生成的组合物PH值在中性(PH6-8)范围内。具体的实施例和权利要求是含有0.1N乙酸盐缓冲剂(PH6.8-7.2)的经口管饲法剂型。包有肠溶衣的片剂也公开以供选择。

2′,3′-二脱氧嘌呤核苷类的酸不稳定性在本技术领域内是熟知的，为此口服给药通常需要在服抗酸剂之后空腹给药。对于2′,3′,-二脱氧嘌呤核苷类药物来讲，防止母体药物酸催化水解是重要的，因为其水解副产物有效的抗病毒活性要降低。改进所述酸不稳定的核苷类衍生物的酸稳定性的方法包括包有肠溶衣的剂型，在该药用剂型中含有缓冲剂，并且在服药之前先用市售的抗酸剂如Maalox^或Mylanta^进行预处理，以使胃肠道进行中和。Mc Gowan等(见Reviews of Infectious Diseases,Vol.12,Supp.5,5513-521(1990))的研究报告表明，口服ddI较好的方法是以所选择的剂量与固定量的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂一起配制的粉剂混合物。将该无水混合物封装在箔内，得到小药囊剂(“CP小药囊”)，在口服之前必须将该小药囊剂用液体混匀和稀释。

有关包有肠溶衣的剂型的途径不是有前途的。包有肠溶衣的剂型往往会降低所述核苷类药物的生物利用率和抑制血浆中该类药物的峰值。对于临床上抗病毒活性来讲，有效药物在血浆中的高峰值是一重要的条件。包有肠溶衣的剂型还对膳食的影响特别敏感，因此进一步使生物利用率降低。

与早期应用的在静脉给药之前还需重新配制的该类药物的冷冻干燥剂型相比，可以口服给药的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲的ddI剂型在临床上对长期治疗是优先选用的。所述需重新配制的口服粉末剂型由变化的ddI含量以及相同量的缓冲成分(约每天10克)构成，而不注意最终的药物剂量浓度。因此，所有剂量浓度的制剂都有相同的酸中和能力。但是该粉末混合物小药囊剂是大体积(约20克/每剂)和不方便的-它们的应用使某些患者感到不方便。在给药之前还要重新配制，结果导致要摄入大体积配制的溶液(因为溶质就达20克)。所述含盐溶液会引起腹泻，并且如果长期(如治疗HIV感染)每天服用约10克可溶性的抗酸缓冲剂，则会导致全身碱中毒。

对现有ddI口服制剂的比较近期已有报告(见Hartman等，“Pharmacokinetics of 2′,3′-dideoxyinosine inpatients with severe human immunodeficiency infection.Ⅱ.The effects of different oral formulations and the prese-nce of other medications”,Clin.Pharmacol.Ther.1991；50:278-85)。所报告的任一缓冲制剂最大的生物利用率为≤40％，其涉及的结论是“还需寻找最合适的剂型”。虽然应用“CP小药囊剂”在某些病人中会引起报道的腹泻和/或血钾过少，但是看来它似乎是现有制剂中最好的口服剂型。

本发明的一个目的是为上述酸不稳定的核苷类衍生物提供可以减少物质剂量的、方便的口服给药剂型的药用组合物，如可以咀嚼和吞咽的片剂或容易分散在液体中供口服的剂型。该组合物还可以是减少了物质剂量的小药囊剂型。

本发明的另一目的是合并应用经选择的抗酸缓冲剂，结果可以使腹泻和/或电解质与PH不平衡减至最小。